慢性扁桃体炎病因及与咽喉反流相关性的研究进展

蒋姜娇，白忠

(昆明医科大学第二附属医院，云南 昆明)

0 引言

慢性扁桃体炎(Chronic Tonsillitis，CT)是耳鼻咽喉头颈外科最常见的疾病之一，临床发病率很高，发病人群以儿童和青少年多见[1]。CT 多由急性扁桃体炎反复发作逐渐转为慢性炎症。扁桃体有腺样体(又称咽扁桃体)、腭扁桃体、舌扁桃体及咽鼓管扁桃体，通常讲的扁桃体一般指腭扁桃体。慢性扁桃体炎常表现为反复咽痛、咽干、咽痒、异物感、刺激性咳嗽等症状。小儿扁桃体过度肥大，可出现呼吸不畅、睡时打鼾或吞咽等障碍，进而影响身高、发育等。美国耳鼻咽喉科学院的头颈外科手术指南将复发性扁桃体炎定义为在前三年中每年发作3 次，前两年中每年发作5 次，前一年总发作7 次[2]。目前已有少量文献已经证实慢性扁桃体炎、扁桃体肥大与咽喉反流存在相关性，现就慢性扁桃体炎反复发作及与咽喉反流相关性的研究作一综述，为临床诊疗提供新思路。

1 解剖

1.1 结构

扁桃体是一对呈卵圆形的淋巴上皮器官，位于口咽舌腭弓与咽腭弓围成的扁桃体窝内，分为内侧面、外侧面、上极和下极。除内侧面外，其余部分均由结缔组织所形成的被膜包裹，咽腱膜与被膜之间的疏松结缔组织形成一潜在间隙，称为扁桃体间隙。扁桃体内侧面表面的黏膜上皮向扁桃体实质内陷入形成数个深浅不一的盲管为扁桃体隐窝[3]。扁桃体隐窝的存在，能聚集大量的脱落上皮、淋巴细胞、白细胞及细菌、病毒滋生，从而引发扁桃体反复感染。同时隐窝上皮结构的破坏，也能引起炎症的发生、发展。慢性炎性病变能使扁桃体上皮进行性破坏，扁桃体产生的免疫球蛋白减少，不能发挥有效的免疫保护作用，而细菌、病毒等物质却能顺利通过化生性上皮进而向上皮下淋巴组织侵犯[4]。

1.2 组成

扁桃体由淋巴组织构成，内含许多结缔组织网和淋巴滤泡间组织，扁桃体包膜的结缔组织伸入扁桃体组织内，新成小梁，在小梁之间有许多淋巴滤泡，滤泡中有生发中心。滤泡间组织为发育期的淋巴滤泡。Jovic[5]等对腭扁桃体的超微结构研究提示该结构提供了复杂的抗原摄取必要的微环境及免疫反应场所。

2 感染

2.1 细菌

急性扁桃体炎反复发作，隐窝内上皮坏死，细菌与炎性渗出物聚集，隐窝引流不畅，导致CT 的发生和发展。扁桃体炎急性发作，咽拭子培养出致病性细菌，选用敏感抗生素为目前主要治疗方法，链球菌和葡萄球菌为主要的致病性细菌，临床上常经验性选择抗革兰阳性球菌敏感的抗生素，若症状无明显好转，结合咽拭子培养结果进一步调整抗生素。但咽拭子培养物仅反映存在于黏膜表面的一小部分细菌，可能并不代表扁桃体隐窝内的细菌菌落[6-7]，Amy Dickinson[8]的研究进一步表明扁桃体表面细菌和核心细菌不一致，核心中存在不同数量的细菌，特别是厌氧菌，提示核心细菌可能有助于评估复发性和慢性扁桃体炎。多次感染导致扁桃体的纤维化组织或其解剖学改变可能导致抗生素无法充分渗透到扁桃体核心[9]，造成无效抗生素的使用及抗生素耐药，炎症迁延。

2.2 生物膜

2.2.1 定义

生物膜是指附着于有生命或无生命物体表面被细菌胞外大分子包裹的有组织的细菌群体。生物膜多细胞结构的形成是一个动态过程，包括细菌起始粘附、生物膜发展和成熟、扩散等阶段。细菌对扁桃体隐窝等表面的粘附导致微菌落的发展，这种菌落发展成为扁桃体生物膜菌落。Romain E.Kania[10]使用扫描电子显微镜进行分析的结果表明，通过显示微菌落中的细菌细胞，扁桃体上存在生物膜形成，并且在人类黏膜组织中的单个切片中使用新颖的可视化方法，证实了在大多数桃体炎患者的扁桃体上生物膜的存在。

2.2.2 机制

生物膜细菌对抗生素和宿主免疫防御机制的抵抗性很强。生物膜中的细菌细胞对抗生素的抵抗力是游离细胞的500 倍[11]。生物膜的生长方式在很多耳鼻喉科感染中起着重要作用，并导致其持久性和难以根除，主要有以下两个生物膜特性：1)生物膜对免疫杀伤和清除具有高度抵抗力；2)生物膜可能将单个细菌脱落到周围组织和循环系统中，引发感染，尽管加强抗菌治疗，这种感染仍可能复发[12]。生物膜的存在可能是细菌抵抗力和慢性扁桃体炎的重要因素[11]。

2.3 病毒

慢性扁桃体炎认为主要与细菌感染有关，但已有许多研究来探讨不同病毒感染和扁桃体肥大及复发性扁桃体炎之间的关系。目前研究最多的Epstein-Barr virus(EBV)病毒，认为是复发性扁桃体炎发作中最常见的病毒传染源，并且和扁桃体肥大相关[13]。EB 病毒为双链DNA 病毒，是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员，具有在体内外专一性的感染人类及某些灵长类B 细胞的生物学特性。张晓彤[14]等的研究发现，患有慢性扁桃体炎和(或)腺样体肥大的儿童扁桃体、腺样体组织中EB 病毒感染率为51.9%，重度肥大的腺样体组织中EB 病毒-DNA 拷贝数明显高于轻、中度组，认为腺样体肥大组织与慢性扁桃体炎组织对EB 病毒有相同的易感性，腺样体的增生、肥大与EB 病毒的感染有一定相关性。EB 病毒可以在扁桃体和腺样体肥大的情况下检测到，特别是慢性扁桃体炎感染，并且在患有慢性扁桃体炎的儿童中检测率高，表明扁桃体可以为病毒的长期寄生提场所，并为病毒的再活化可导致急性病毒性扁桃体炎[15]。除EB 病毒外，有研究在扁桃体和腺样体组织中还发现人类腺病毒(HAdV)、人类鼻病毒(HRV)、人类肠病毒(HEV)、单纯疱疹病毒1 型(HSV-1)、人巨细胞病毒(CMV)等[16]。

3 变态反应

扁桃体属于末梢免疫器官，具有免疫功能，当病原体入侵且免疫功能紊乱时则易导致扁桃体炎的反复发生[17]。参与免疫反应的细胞和抗体，如T 细胞、B 细胞、吞噬细胞、树突状细胞及免疫球蛋白等。扁桃体中的T 细胞接受抗原提呈细胞传递的抗原信息后产生各种细胞因子，促进B 淋巴细胞成熟，启动机体免疫反应，产生炎症因子，当其功能亢进，将导致炎症慢性迁延，引起免疫病理损害。

4 其他

有研究表明扁桃体炎反复发生可能与饮食、吸烟、遗传等相关。Onerci[18]通过研究发现慢性复发性扁桃体炎患儿的血锌水平明显低于对照组。还有学者研究认为清淡饮食能减少扁桃体炎的发生，遗传因素与影响儿童扁桃体炎发作的因素呈正相关[19]。对于吸烟，Li`e[20]等的研究提出吸烟是慢性扁桃体炎的一项危险因素，烟草环境对儿童慢性扁桃体炎的影响大。但也有研究表明家长独立吸烟和增加开窗通风并不能降低儿童扁桃体炎的发病[20]。

5 咽喉反流

5.1 概念

咽喉反流(Larygopharyngeal reflux，LPR) 指胃内容物反流到食管上括约肌以上的部位(包括咽部、喉部、鼻腔、气管等部位)，造成局部黏膜的损伤，表现为咽异物感、咳嗽、声嘶等一系列症状的一类疾病[22]。胃蛋白酶、胃酸以及胰酶等均可损伤咽喉黏膜组织。胃蛋白酶为食管外反流中的主要损伤性内容物，已被研究证实与耳鼻咽喉科许多疾病密切相关，如反流性咽喉炎、声带息肉、喉接触性肉芽肿、喉癌、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、慢性咳嗽等。随着国人生活水平的提高及饮食习惯的改变，可以预见咽喉反流疾病的发病率将会增加[22]。

5.2 咽喉反流与扁桃体

张麦叶[23]等在儿童和成人组扁桃体肥大组织中的鳞状上皮细胞的胞核和胞质中发现存在胃蛋白酶的表达，儿童扁桃体肥大程度与胃蛋白酶表达程度呈正相关，提示儿童扁桃体肥大与咽喉反流可能存在相关性。邓月琴[24]等的研究发现舌扁桃体肥大淋巴组织中存在胃蛋白酶的表达，且患者组中舌扁桃体肥大程度与胃蛋白酶的表达程度呈正相关。另一些研究也表明腺样体肥大及慢性腺样体炎与咽喉反流亦存在一定相关性[25-26]。腺样体、(腭)扁桃体、舌扁桃体均是扁桃体淋巴组织，咽喉反流与其反应性增生及肥大可能存在一定相关性。

5.3 机制

目前国内关于咽喉反流与扁桃体肥大、慢性扁桃体炎相关性的研究较少，尚无定论，但可能的机制如下：(1)屏障结构功能障碍，能使胃内容物反流至咽喉部造成损伤。胃蛋白酶由胃蛋白酶原在pH1.5～5.0 条件下被活化成胃蛋白酶，其最适pH 为1.5～2.0。1 次反流事件后，咽喉残留的胃蛋白酶因咽喉的pH 值为6.8 而失活，当再次发生反流事件，pH 值降低，胃蛋白酶重新被激活，咽喉部残留的胃蛋白酶68%～90%可保持原有活性而直接损伤咽喉黏膜[27]。(2)咽喉部抗酸能力弱，咽喉部黏膜缺乏食管黏膜表面的抗酸保护机制，反流的胃蛋白酶和酸性物质可以直接刺激黏膜。胃蛋白酶损伤隐窝上皮，使得常驻菌群不断的对腺样体隐窝上皮进行抗原刺激，从而引发隐窝炎症，继而导致腺样体、扁桃体淋巴数量增加[28]。(3)有人提出胃蛋白酶及其他被认为是抗原的胃内容物对淋巴细胞的直接刺激作用[29]，诱发免疫反应，导致炎症发生。(4)幽门螺旋杆菌(Hp)感染，Farhadi[30]等对53 例患有腺样体、鼻窦炎的儿童进行研究，发现腺样体组织中含有Hp，推测Hp 可能随胃内容物反流至腺样体、扁桃体、鼻窦等处，参与腺样体肥大、扁桃体炎、慢性鼻窦炎的发病过程。Yilma[31]等对分泌性中耳炎的研究中发现患者的中耳、扁桃体、腺样体组织中有大量Hp 存在。但目前研究还未能证明Hp 感染与慢性扁桃体炎相关，二者之间有无关系需进一步探讨。

6 展望

慢性扁桃体炎是耳鼻咽喉头颈外科最常见的疾病之一，目前治疗主要有手术及非手术，其中非手术治疗主要为抗菌药物的使用，现也提出应结合免疫疗法或抗变应性措施，以及中医的灼烙法、啄治法等，这些治疗均基于目前认为慢性扁桃体炎的发病机制主要与感染及自身变态反应有关。咽喉反流已被证实与耳鼻咽喉多种疾病相关，现已有少量文献证实咽喉反流与扁桃体肥大、慢性扁桃体炎有一定相关性，需更多的临床及实验研究，为临床诊断及治疗提供新思路，进一步提高慢性扁桃体炎的治愈率。