食管癌发病影响因素研究进展

万通，陈锡霖，李鲁

(1.右江民族医学院研究生学院，广西 百色；2.右江民族医学院附属文山医院心胸外科，云南 文山)

0 引言

食管癌是消化系统中常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率、高侵袭性、预后差以及地区性差异等特点。世界卫生组织、国际癌症研究机构(WHO/IARC)数据显示，2012 年全球食管癌新发病例和死亡病例分别占全部癌症发病和死亡病例的3.2%、4.9%[1-2]。2018 年国家癌症中心报告我国恶性肿瘤发病与死亡情况结果显示：2014 年我国食管癌新增病例数25.8 万，位于我国恶性肿瘤第6 位；食管癌死亡人数约19.3 万，居恶性肿瘤死亡率第4 位[3]。我国食管癌病理类型以鳞状细胞癌为主，占90%以上，且发病率与死亡率均随年龄增长而升高，45 岁以后上升明显，在80～84 岁死亡率达到高峰[4]。另外，我国农村食管癌的发病率与死亡率分别为城市的2.21、3.12倍，且地域性差异明显，某些地区绝对高发与周边地区相对低发形成鲜明对比，且家族聚集性发病现象突出。上述提示食管癌的发病是一个多因素、多阶段、进行性的演进过程，可能与环境、饮食、遗传等多种因素有关，本文就近几年食管癌发病的相关因素研究进展作一综述。

1 亚硝胺类化合物

亚硝胺类化合物属2A 级致癌物质，可由亚硝酸盐、硝酸盐等前体物质在胃内酸性条件下或者体内某些微生物的作用下转化而来。动物实验表明，亚硝胺类化合物慢性暴露史可导致肝脏、食管及其他消化系统肿瘤，其中不对称亚硝胺可特异地诱发动物食管癌。Zhao C[5]等分别测定了食管癌高发区淮安市和低发区南京市饮用水和人尿中9 种亚硝胺的浓度，对比发现N-亚硝基二丁基胺(NDPA)、N-亚硝基二丁基胺(NDBA)、N-亚硝基吡咯烷(NPyr)、N-亚硝基二乙基胺(NDEA)和N-亚硝基索普胆碱(NMor)在高发区饮用水中浓度较高，且高发区居民尿中的NDEA、NDBA、N-亚硝基哌啶(NPip)和N-亚硝基二苯胺(NDPhA)浓度也明显升高，表明食管癌高发区的居民暴露于更高水平的亚硝胺。梁索原[6]等对食管癌高发区河北磁县和低发区赤城县饮用水中硝酸盐、亚硝酸盐水平的对照研究发现磁县饮用水中两者含量均高于低发区赤城县，提示食管癌的发生发展与饮食中硝酸盐、亚硝酸盐水平过高有一定的相关性。

微囊藻毒素在水体发生水华后普遍存在，是分布最广泛的肝毒素，且具有较强的稳定性，人类可从饮用水中直接摄入，王祥虎[7]等研究发现，IncRNA-UCA1 在食管癌发生发展过程中发挥抑癌作用，而亚硝胺和微囊藻毒素可联合抑制IncRNA-UCA1 在恶转Het-1A 细胞中的表达，从而促进肿瘤细胞的增殖。邱斐斐[8]等通过动物实验研究发现微囊藻毒素在与甲基节基亚硝胺联合染毒中具有促进甲基节基亚硝胺的致食管癌癌前病变作用。

2 饮酒吸烟

饮酒吸烟是诱发食管癌重要因素，其中饮酒的致癌作用主要与酒精代谢物乙醛有关[9]，且乙醇本身则通过抑制DNA 甲基化同时与类维生素A 代谢相互作用来刺激癌变[10]。世界癌症研究基金/美国癌症研究所(WCRF / AICR)第三版《饮食、营养、身体活动与癌症预防全球报告》结果显示，饮酒者(10g 纯酒精/d) 食管鳞癌的发病风险是非饮酒者的1.25 倍(RR=1.25，95%CI：1.12～1.41)[11]，其癌变的具体机制与唾液中的酒精代谢有关，其中乙醛的浓度是血液中的10-100 倍[10]。李贺[12]等人对江苏省、山东省及河南省3 个非食管癌高发区的32446 名研究对象进行前瞻性随访，采用Cox 比例风险回归分析中没有观察到饮酒与食管鳞癌的关联。但毫州市饮用白酒与食管癌发病关系的病例对照研究却表明，长期过量饮用高度白酒会增加食管癌的发病率，且初始饮酒年龄越小，饮酒年限越长，饮酒频率越大，每次饮酒量越多，饮酒度数越高，OR 值越大[13]。

西方国家食管癌组织学发病模式主要是从Barrett’s 食管(食管鳞状上皮被柱状上皮所取代) 进展为早期浸润腺癌，英国贝尔法斯特女王大学等机构一项超过3000 名Barrett’s食管患者的调查发现，吸烟患者最终出现食管癌的风险是不吸烟患者的2 倍多[14]。孙小莉[15]等对80 例食管癌变组织标本和血样标本分析结果显示，癌变发展的程度与血管内皮细胞生长因子(VEGF)和增殖细胞核抗原(Ki-67)呈正相关的趋势，吸烟可明显加快食管组织恶化的程度。另外有证据表明吸烟与饮酒联合作用更能增加食管癌的发病风险[16]，可能是由于吸烟者唾液中酒精代谢物乙醛向无毒乙酸盐的转化受到抑制。

3 饮食及生活习惯

热饮、热食等热刺激可对食管粘膜造成损伤，使食管粘膜对致癌因素更为敏感。进食速度快，饮食不规律等会加重消化系统的负担，增加食管不良刺激及慢性损伤的机会及细胞变性的可能性。顾晓平[17]等对大丰市疾病预防控制中心登记的2002年10 月至2010 年11 月526 例新发食管癌及同期随机抽取的607 和629 名无消化系统疾病的当地健康居民进行问卷调查，多因素条件logistic 回归分析结果显示，不按时进食、进食速度快、吃烫食、吸烟和饮酒是大丰市食管癌发病的危险因素。Andrici等[18]对饮料中多环芳烃(PAH)含量和温度导致食管癌的风险评估结果显示：热饮(≥65℃)会增加食管癌的发病风险，尤其是食管鳞状细胞癌，且与持续时间有关，与饮料类型无关。

油炸、烧烤、腌制及霉变类食品也是诱发食管癌的高风险因素。LW Guo[19]等招募了2005 年-2013 年河南省11 个县(市)的40-69 岁年龄段14193 名居民，关于油炸食物摄入的频率与食管癌和癌前病变之间的关系的调查结果显示，与不吃油炸食品者相比，油炸食品摄入(＜2 次/周：OR=1.60；≥2 次/周：OR=2.58)会增加食道癌或癌前病变的风险。食品经过高温后，不仅油脂中绝大部分维生素E 被破坏，维生素B 几乎全部损失，而且易产生丙烯醛(acrolein)、多环芳烃 (Polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs)等多种致癌成分。颜海强[20]等对福建宁德地区畲族250 例(男女比例1：1)原发性食管癌患者的危险因素问卷调查，多因素Logistic 回归分析结果显示：常食用腌制、霉变食品的OR 值分别为3.214、3.63，可见常食用腌制、霉变食品是福建宁德地区畲族人群患食管癌的主要危险因素。

4 遗传因素

相同暴露下食管癌发病者与未发病者间的个体差异及同一暴露下少数人发病的现象，及食管癌显著的家族聚集现象都提示遗传因素在食管癌发生中起一定作用。但遗传因素在食管癌发病中的机制还有待研究，普遍认为遗传易感、环境、生活习惯三者共同作用是食管癌发病的重要原因。近年来，随着分子生物学的发展，国内外学者从基因和染色体水平对食管癌的发生进行了更加深入的研究。

曾燕玉[21]等以中国知网(CNKI)、NCBI Pubmed 数据库为文献来源，对2005 年1 月至2016 年12 月年关于食管癌易感基因相关研究的文献进行计量学分析，并对相关基因及其产物进行生物信息学分析得出VEGFR、MMP9、IL6、RAD51、CCND1、CD44、MDM2、PTGS2、TP53、EGFR、ATM、BRCA2、TNF 等基因对食管癌基因诊断领域的研究有重要意义。张建华[22]等应用甲基化特异性PCR 分别检测95 例食管癌组织标本、癌旁组织标本的组织原纤蛋白-1(Fibrillin-1，FBN1)与原纤蛋白-2(Fibrillin-2，FBN2)基因启动子区甲基化状态，并检测肿瘤组织的蛋白含量，分析蛋白表达与基因的相关性，结果显示基因甲基化使蛋白表达量明显减少，提示FBN1、FBN2基因甲基化改变及抑制蛋白表达与食管癌的发生关系密切。

5 微生物因素

5.1 病毒因素

近年来大量研究结果显示，慢性炎症是肿瘤发生的主要原因，而慢性炎症主要是由于生物病原体的感染引起，2008年全球由感染引起的肿瘤占总发病率的16.1%。人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是一类噬上皮细胞的小DNA双链病毒，根据致癌潜力分为高危型和低危型两类，高危型HPV(hrHPV)具有致癌能力，hrHPV 中与食管癌关系密切的是HPV16 型 和18 型[23]。hrHPV 致 癌 机 制 是HPV DNA 整合到宿主基因组，导致病毒致癌蛋白表达上调，尤其是E6 和E7，从而改变控制细胞周期的途径，而当其与抑癌蛋白P53和pRb 结合后，细胞周期调控能力丧失，最后导致细胞周期失控而发生永生化[24]。穆克代斯·伊力亚斯[25]对新疆哈萨克族40 例食管癌患者研究中，食管癌组HPV16 的阳性检出率为57.5 %，而正常组食管粘膜HPV16 的阳性检出率为30%，两者差异显著；而TNM 分期与食管鳞癌组织中HPV16 的阳性率间对比，Ⅰ+Ⅱ期HPV16 检出阳性率为54.55 %，Ⅲa 期为58.82%，Ⅲb 期为66.67 %，无显著性差异，可见疆哈萨克族食管癌发病过程与HPV16 感染有关，但HPV16 感染与食管癌组织分化程度无明显的相关性。Shuying Li[26]等对189 例新鲜手术切除的食管癌患者的组织样本进行PCR 检测并分析HPV16 在宿主基因的整合状态，结果显示HPV 感染阳性有168 个，其中76 个为HPV16 阳性，表明HPV16 的高检测率提示其可能是食管癌的病因之一；而整合型HPV16 比附加体型更为普遍，这表明持续的HPV 感染是食道上皮细胞恶性转化的关键。另外李仪楠[27]等研究发现HPV18 协同甲基硝基亚硝基胍(一种N-亚硝基化合物，MNNG)通过诱导Het-IA 细胞恶性转化后miR-218 的表达下调，影响正常细胞的周期，凋亡和侵袭能力；同时 HPV18 与MNNG 联合作用抑制P53 对c-Myc 转录调控，促进食管上皮细胞癌变。

5.2 细菌因素

牙龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis，PG) 是公认的牙周炎主要致病菌之一，长期慢性炎症刺激导致口腔癌已经得到大家的共识。河南食管癌研究团队代表之一的高社干研究团队2016 年首次证实PG 可能是食管鳞状细胞癌发生的一个重要新危险因素[28]。2019 年河南科技大学研究发现食管鳞癌患者的癌组织及癌旁组织均可检测到PG 感染，且癌组织感染率高于癌旁组织，而正常组织未检测到PG 感染，证明了PG 可能是诱发食管鳞癌的重要因素之一；进一步回顾性分析2007 年2 月至2012 年12 月间安阳市肿瘤医院癌前病变患者，根据5 年后是否发展为癌分为实验组与对照组，统计学分析发现组内及组间PG 表达有显著性差异，提示PG在食管癌的发展过程中也可能起到了促进作用[29]。林英英[30]等对233 例行食管癌根治术且术前2 个月未应用抗生素与生态制剂的食管癌组织标本提取基因组DNA，对食管癌患者食管菌群结构分析发现：食管鳞癌黏膜主要优势菌为普氏菌属、梭菌属、链球菌属、代尔夫特菌等，正常食管黏膜主要优势菌为未分类菌、普氏菌属和链球菌属，说明食管鳞癌伴发菌群多样性降低与菌群紊乱，食管菌群可能与食管癌有关。

6 消化系统疾病

胃食管返流病(GERD) 被认为与食管腺癌的发病关系密切。长期返流液刺激导致食管上皮细胞的慢性损伤，引起Barrett’s 食管。Kun Wang[31]对食管癌高发区河南安阳的胃食管反流病的流行病学调查发现，食管鳞癌流行人群中GERD 的患病率为17.3%，中国普通人群的患病率为2.3%-5.2%，东亚人群的患病率为2.5-7.8%。可见GERD 可能同时也是食管鳞癌发病的高危因素。另外有研究发现既往有食管炎、食管上皮增生、食管上皮化生、食管上皮息肉和食管上皮糜烂等食管病史的，会增加患食管癌的风险[32]，其机制可能是消化道黏膜受损，导致消化道对致癌物的防御作用降低[33]。

7 其他危险因素

7.1 地理环境因素

在我国食管癌的分布具有明显的地区性特点，高发区主要分布于河南、河北、山西交界地区，四川北部地区，鄂皖交界的大别山区，闽南和广东东北部地区，苏北地区，新疆哈萨克族聚居地区。孙苑潔[34]对肥城市食管癌地理危险因素的空间病例对照研究发现，海拔高度、土壤有机碳密度与食管癌发病呈负相关关系，土壤类型为褐土、水中硝酸盐氮含量和水PH 值等与食管癌发病呈正相关关系。

7.2 社会经济

食管癌高发地区多为经济发展较差的农村地区，这可能与社会经济条件落后的地区医疗资源缺乏、教育水平不足、营养状况差等多种因素有关，是多种因素综合作用的结果。

7.3 精神、心理因素

精神、心理因素对食管癌发病的影响同样不可忽视。C型行为状态下，患者遭遇不良生活事件后心理压抑程度剧增，不善排解，并与其他危险因素协同或叠加，通过植物神经系统、内分泌系统、神经递质等降低免疫系统机能，引起免疫系统紊乱，从而引发食管癌的发生[35]。因此保持乐观的情绪对预防肿瘤的发生有一定的作用。

8 保护因素

8.1 幽门螺杆菌

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)是一种螺旋形弯曲、微厌氧、生存于胃及十二指肠各区域内的细菌，是多种消化系统疾病的主要致病因素。研究发现，随着幽门螺杆菌感染率的明显下降，消化性溃疡和胃癌发生率也随之降低，与此同时，食管腺癌的患病率却迅速上升。其原因可能是幽门螺杆菌能够导致胃萎缩、胃酸分泌减少，从而胃食管反流病发生的几率降低，进一步阻止了正常食管组织到Barrett’s 食管再到食管腺癌的演变。聂淑萍等[16]关于食管癌与幽门螺杆菌的Meta分析得出，幽门螺杆菌及cagA 抗体阳性的幽门螺杆菌感染均可降低食管腺癌的发病风险，而与食管鳞癌发病无关。

8.2 饮茶、蔬菜及水果摄入

饮茶、蔬菜和水果摄入会降低食管鳞癌的发病风险[36-37]，其具体机制可能是茶中酚类物质可诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖，还可通过抗氧化和增强解毒酶的活性而降低其他致癌物的致癌作用，从而降低食管癌的发病风险。新鲜水果和蔬菜中富含维生素C、维生素E、类胡萝卜素等多种抗氧化成分，可抑制体内亚硝酸胺的合成和自由基的形成，保护细胞正常分化，增强机体免疫力等。

9 讨论

综上所述，食管癌的发病是由环境和基因共同作用导致的，各地方食管癌的危险因素不尽相同，存在着地区差异，这使我们食管癌的预防需以当地食管癌的流行病学、病因学为理论指导，地方为单位制定切实有效的防癌计划，进行个体化预防，从而降低食管癌的发病率。现阶段食管癌病因学的研究相对较多，但大多都是病例对照的回顾性研究，通过对食管癌危险因素的深入研究，结合现代生物学及基于临床流行病学大数据积累的智能化医学技术的发展，界定食管癌高危人群并及时发现癌前病变患者，对食管癌的早期发现和防治有重要意义。