右美托咪定作为局麻药佐剂的应用研究

樊龙，毛艳，王梦佳，杨瑞，李扬(通讯作者*)

(1.西安医学院，陕西 西安；2.陕西省人民医院，陕西 西安)

1 右美托咪定在周围神经阻滞中的应用

1.1 临床效果

在一项随机实验中，114 例臂丛阻滞麻醉上肢手术患者，对照组给予0.375%罗哌卡因20mL，联合组给予0.375%罗哌卡因20mL 和100μg 右美托咪定，结果发现联合组感觉和运动神经阻滞开始时间明显短于对照组，联合用药组阻滞时间明显延长，术后8、12 和24 h，联合组VAS 评分均显著低于对照组[1]。在一项包括1212 名患者的meta 分析中发现，右美托咪定的加入可延长腹横肌平面阻滞时间，显著降低了术后阿片类药物的消耗，同时不影响术后低血压、心动过缓、嗜睡的发生率[2]。36 名志愿者在超声引导下行尺神经阻滞，分别用3mL0.75%罗哌卡因，3mL0.75%罗哌卡因加20ug 右美托咪定，或3mL0.75%罗哌卡因加全身20ug 右美托咪定，结果发现神经周围和全身性右美托咪定分别延长神经阻滞时间为60%和10%[3]。目前，大量的实验研究表明，右美托咪定作为局麻药佐剂，用于神经阻滞中具有很好的临床应用价值。

1.2 作用机制

1.2.1 阻断激活超极化的阳离子(Ih)电流

在一项大鼠坐骨神经阻滞中，使用α1 或α2 肾上腺素受体拮抗剂并未逆转右美托咪定的镇痛作用，而Ih 电流增强剂逆转了右美托咪定的镇痛作用[4]。由此可见，右美托咪定延长局麻药镇痛时间，是通过阻断Ih 电流，而与α2 肾上腺素受体的激动无关。阻断Ih 电流可延长镇痛时间，而Ih 电流对周围神经恢复静息电位具有重要作用。动作电位将导致超极化状态，神经将很难产生新的动作电位。因此，神经对进一步的刺激是无反应的。为了产生另一个动作电位，神经需要恢复到静止电位。这一过程发生在复极后期。阻断Ih 电流将导致神经长时间的超极化，这在无髓C 纤维(疼痛)中似乎比在A 纤维(运动)中更为明显[3]。因此，阻断Ih 电流对疼痛的影响比对运动反应的影响更为显著[5]。

1.2.2 抑制ATP 敏感性K+(KATP)通道

Takashi Kawano 等[6]通过建立大鼠血管平滑肌模型，发现右美托咪定通过Kir6.0 亚单位抑制大鼠血管KATP 通道活性。先前的研究表明，某些结构中含有咪唑啉部分的化合物通过直接与Kir6.0 亚基结合来抑制KATP 通道[7]。右美托咪定在其化学结构中具有咪唑啉环[8]。这也支持Kir6.0 可能是右美托咪定的主要靶点的观点。这种抑制作用并非继发于细胞内代谢状态的改变，因为右美托咪定既不影响大鼠血管平滑肌细胞内ATP 浓度，也不影响ADP/ATP 比值。右美托咪定通过Kir6.0，抑制ATP 敏感性K+(KATP)通道，引起血管收缩，延缓局麻药物的吸收，从而延长局麻药物的作用时间。

1.2.3 抑制p38 MAPK 磷酸化

在一项动物实验中发现[9]，右美托咪定能显著延长手术切口后左布比卡因的抗痛觉过敏持续时间。p38MAPK 的磷酸化诱导初级传入神经元的表型转换，并有助于组织损伤后周围敏化的发展，而在左布比卡因中添加右美托咪定可以抑制组织炎症和TNF-α 的产生，抑制p38 MAPK 磷酸化，降低感觉神经的敏感性，抑制术后疼痛。抑制p38 MAPK 磷酸化作为左旋布比卡因中加入右美托咪定的外围作用机制。

1.3 剂量选择

周围神经阻滞是一种常见的局部麻醉技术，具有大量的临床适应证。局麻药中加入右美托咪定，虽然可以延长局麻药作用时间，增加镇痛效果，但是加入过多则会引起一系列不良反应，其中最常见的是心动过缓。因此局麻药中右美托咪定的最佳剂量也成为目前的研究重点与热点。在一项包含18 个臂丛神经阻滞的系统回顾和荟萃分析研究中[10]，右美托咪定可导致更大的瞬时或可逆不良事件的发生，即术中心动过缓。根据亚组分析，心动过缓的影响似乎是剂量依赖性的，使用剂量大于50μg 的研究有更多的事件发生；但是，使用剂量小于或等于50μg 的研究没有发现这种影响。在另一项前瞻性、双盲、随机对照研究中[11]，100 名患者行选择性肩关节镜手术，全麻前应用0.5%罗哌卡因22mL 与1、1.5 或2ug/kg的右美托咪定或生理盐水进行超声引导下ISB。神经周围注射右旋美托咪定2ug/kg 可作为关节镜下肩关节手术的最佳剂量，因为它能提供足够的镇痛时间。然而，这个剂量与低血压风险增加有关。另一项研究中[12]，所有志愿者均接受了单独使用22.5mg 罗哌卡因或与50、100 或150ug 右美托咪定混合的尺神经阻滞，右美托咪定与罗哌卡因混合可产生感觉阻滞和临床相关的剂量依赖性镇静作用的剂量依赖性延长。100微克右美托咪定代表了疗效和副作用之间的平衡。目前，尽管有大量关于右美托咪定剂量的研究，但是它的最佳剂量仍尚不明确，有待于进一步研究。

2 右美托咪定在椎管内阻滞中的应用

2.1 临床效果

在一项Meta 分析中[13]，右美托咪定作为硬膜外手术的辅助药物是安全的，且无神经功能损害。一项动物研究也支持这一观点，即硬膜外注射的右美托咪定对利多卡因诱导的神经细胞死亡具有保护作用，对脊髓没有明显的病理影响[14]。在开胸手术中，硬膜外和静脉注射右美托咪定均可降低异丙酚诱导和维持全麻的需要量，且术中血流动力学无明显变化，但右美托咪定硬膜外给药能更好地控制开胸术后疼痛[15]。在下肢骨科手术中，与罗哌卡因单用相比，硬膜外罗哌卡因与右美托咪定联合应用可显著延长感觉和运动阻滞时间，提高术后镇痛质量[16]。在硬膜外分娩镇痛中，硬膜外罗哌卡因联合右美托咪定可减轻疼痛感，不存在运动阻滞、血流动力学不稳定、生产过程延长、恶心呕吐等并发症[17]。大量实验研究均表明[18-20]，右美托咪定作为局麻药佐剂可安全用于硬膜外麻醉，能产生良好的辅助镇痛、镇静的作用，且无明显的不良并发症。

2.2 作用机制

硬膜外注射右美托咪定后，由于亲脂性，右美托咪定可迅速吸收到脑脊液中，引起全身吸收，提供中枢镇痛及镇静作用[21]。在硬膜外或静脉给药后15 分钟检测到的右美托咪定的类似血药浓度也支持这一推测[15]。另一方面，局部麻醉剂的作用和右美托咪定作用的一个相加或协同。首先，局部麻醉药的作用是阻断钠通道，而α2 受体激动剂的作用是结合到突触前和突触后脊髓背角神经元C 纤维，这是由于在孤立的神经元中钾离子电导的增加，从而加强了局部麻醉传导阻滞。运动阻滞的延长可能是α2 肾上腺素能激动剂与背角运动神经元结合的结果。其次，右美托咪定可能引起局部血管收缩，从而减少局部麻醉在神经结构周围的扩散和清除。这种作用是通过对突触后α2 受体的药物作用介导的；第三，研究表明，肾上腺素能激动剂对脊髓片释放的背角伤害性神经元和肽有抑制作用[22]。脊髓α2 肾上腺素能激动剂也可以通过激活脊髓胆碱能神经元导致乙酰胆碱释放来诱导镇痛[21]。

2.3 剂量选择

在一项在下腹及下肢手术研究中发现，硬膜外注射1μg·kg 右美托咪定可以缩短起效时间和延长感觉阻滞持续时间，但在运动阻滞时间方面没有差异[23]。在另一项研究中，使用剂量为1.5μg·kg 的右美托咪定，不仅延长了镇痛时间，而且在手术过程中提供了良好的镇静水平。同时右美托咪定比可乐定有明显的优势，因为它能使感觉和运动阻滞更早的发生和建立[24]。在上腹部手术中，硬膜外应用2μg·kg 的右美托咪定可降低上腹部手术患者术中芬太尼用量和异氟醚吸入浓度，同时30%的患者的全身收缩压降低，10%的患者的心率降低[25]。硬膜外分娩镇痛时，低浓度硬膜外罗哌卡因(0.125%)联合右美托咪定(0.5ug/kg)可减轻疼痛感，不存在运动阻滞、血流动力学不稳定、生产过程延长、恶心呕吐等并发症[17]。0.1%罗哌卡因联合0.5ug/mL 右美托咪定可以延长局麻药持续时间，降低罗哌卡因的中位有效浓度(EC50)，而不会增加副作用。硬膜外罗哌卡因用于分娩镇痛的EC50 为0.083%，与0.5ug/mL 右美托咪定合用时降至0.062%[26]。既往研究表明，右美托咪定作为局麻药佐剂，硬膜外常用剂量为1-2 ug/kg。右美托咪定可以降低局麻药有效浓度，同时随着剂量的加大，不良反应也会变多，因此用量不宜过大，应用于硬膜外分娩镇痛时，剂量更应减少。

3 右美托咪定在局部浸润中的应用

3.1 临床效果

随着多模式镇痛的提出，局部麻醉下的伤口浸润被广泛应用于术后疼痛的优化。在腰椎间盘切除术后，局麻药中加入右美托咪定用于伤口局部浸润麻醉，术后首次抢救镇痛时间延长，补充镇痛总消耗量减少，且无明显副作用[27]。在开放性胃切除术后，术后期间疼痛严重，可导致严重的术后并发症，延长住院时间，并发展为慢性疼痛，而右美托咪定应用于切口局部浸润麻醉，不仅能提高罗哌卡因的镇痛效果，减少舒芬太尼的用量，且对创面愈合没有影响[28]。在另一项研究中，右美托咪定的应用，减少了术后阿片类药物用量，延迟了首次抢救镇痛，减轻了术后应激反应[29]。使用局部麻醉剂进行伤口浸润，应用简便、不良反应少，同时提供有效的疼痛控制，已成为一种很有前途的术后镇痛方法。

3.2 作用机制

a2 激动剂在脑、脊髓和周围组织等许多部位发挥镇痛作用[30]。这些激动剂如何作用于周围神经仍然是一个争论的问题，但一些理论已经被推荐。首先，这可能是由于直接抑制初级传入纤维的脉冲放电而对周围神经产生的局部麻醉作用[31]。其次，可能是由于a2 激动剂对突触后肾上腺素能受体的作用引起局部血管收缩，从而延迟局部麻醉剂的吸收，延长局部麻醉剂的疗效[32]。Akimoto 等人[34]最近报道，右美托咪定改善了利多卡因的组织分布和麻醉作用，这种作用可能与右美托咪定引起的血管收缩有关。第三，术后手术部位疼痛主要是由炎症及其介质引起的，a2 受体激动剂右美托咪定通过抑制交感神经从而抑制促炎细胞因子的释放，局部右美托咪定比全身右美托咪定有更持久的抗炎作用[30]。而在其他研究中[34,29]，也同样发现右美托咪定可以降低术后炎性指标。

3.3 剂量选择

关于右美托咪定应用于局部浸润麻醉的研究尚不多见，目前还未报道关于右美托咪定的最佳应用剂量。而在既往研究中[27-30]，右美托咪定的应用范围为0.5-2ug/kg，均能起到延长局麻药镇痛时间的效果，且未发现有明显的副作用。关于右美托咪定作为局麻药佐剂用于局部浸润麻醉时的剂量选择，还需要进一步的研究。

4 结语

右美托咪定作为局麻药佐剂，可以延长局麻药的作用时间，以获得更好的镇痛效果。但其在局麻药中的应用尚需要广泛的临床实验来提供确切的指导，其发挥镇痛作用的机制需要更多的实验来研究，右美托咪定的使用剂量也需要进一步的实验观察，使其镇痛作用能够得到更好的发挥，为患者提供多种镇痛模式的选择，可以更好地将其应用于临床工作。