胰腺癌相关危险因素及其作用机制最新进展

杨小平，詹丽

(甘肃中医药大学，甘肃 兰州)

0 引言

近年来，由于人们生活方式的改变以及诸多因素的影响，胰腺癌(pancreatic cancer，PC) 发病率和病死率不断上升。2017 年美国胰腺癌死亡率在所有恶性肿瘤中位列第4[1]，预计到2030 年胰腺癌将成为美国第2 大癌症死亡原因[2]。我国最新流行病学调查显示，胰腺癌死亡率在我国恶性肿瘤中排第5 位，呈逐年升高趋势[3]。由于胰腺癌发病隐匿，患者早期临床表现不明显且缺乏有效的临床筛查手段，大多数患者发现时已是晚期[4]。逐年升高的发病率和居高不下的死亡率严重危害人民生命健康，并且给我国公共事业造成巨大负担[5]。胰腺癌的具体发病机制尚不十分清楚，可能是遗传与环境因素共同作用的结果。本文就胰腺癌的相关危险因素及其在胰腺癌发病中的作用进行综述，以期为胰腺癌的早期筛查提供依据，达到胰腺癌一级预防的目的，从而降低人群发病率。

1 个体因素

1.1 年龄

大多数恶性肿瘤的发病率随年龄的增长而升高，胰腺癌也一样。胰腺癌发病率达到峰值的年龄因地域而异。在印度，胰腺癌发病高峰年龄通常介于 60～70 岁之间，而在美国，胰腺癌发病率通常在70～80 岁之间达到高峰[6]。我国一项病例对照研究显示，50 岁以下患者占14.0%，50～59 岁占21.3%，60～69 岁占36.7%，70 岁以上占28.0%，且年龄每增加一个等级，胰腺癌发病的相对危险性增加 1.78 倍(OR=1.781，P=0.000)[7]。提示随着我国人口老龄化的加剧，我国胰腺癌发病率将呈持续上升趋势。

1.2 性别

世界卫生组织2018 年统计结果显示[8]，男性胰腺癌发病率普遍高于女性。我国国家癌症中心发布的数据显示，2018年我国男性胰腺癌死亡人数43.2 万，女性胰腺癌死亡人数22.7 万，男性死亡人数明显高于女性[9]。分析可能与男性的职业环境和不良生活习惯如吸烟、酗酒等有关。

1.3 遗传易感性

遗传因素同样在胰腺癌的发病中发挥重要作用，大约10%的胰腺癌患者具有家族性基础[10]。研究[11]发现，如果家族中有1 位一级亲属患有胰腺癌，其患病风险增加2.33 倍，2 位则增加到6 倍，有3 个或更多其发生风险增加14 到32 倍。并且，文献[12]报道，KRAS 基因突变在胰腺癌发病中起重要作用。推测与 KRAS 基因突变相关的靶向治疗有望成为胰腺癌治疗的新策略。

1.4 血型

Wolpin 等[13]的研究显示，与血型为O 型的人相比，血型为 A 型、 [HR=1.32，95% CI 为(1.02，1.72)]、AB 型 [HR=1.51，95% CI 为(1.02，2.23)] 和 B 型 的 个 体 [HR=1.72，95% CI为(1.25，2.38)]胰腺癌患病风险显著增高。另外一项前瞻性队列研究[14]与上述报道结果一致，其机制可能为不同 ABO血型宿主的炎症状态和糖基转移酶特异性的改变。

2 生活习惯因素

2.1 吸烟

吸烟是公认的胰腺癌的重要危险因素。Bosetti C 等[15]研究发现，吸烟人群胰腺癌患病风险较非吸烟人群升高2 倍，并且随吸烟量和吸烟时间的增加而增加。他们还发现，尽早戒烟有助于降低胰腺癌发病风险，戒烟20 年后，胰腺癌的患病风险几乎等于从不吸烟人群。一项meta 分析[16]指出，当前吸烟人群胰腺癌发病风险较不吸烟人群升高70%，有吸烟史的人群较从不吸烟人群发病风险升高30%。另外，Vrieling等[17]的一项纳入46591 人的前瞻性研究发现，长期暴露于二手烟环境也会使胰腺癌发生风险增加，且暴露时间越长，发病风险越高。Herman PC 等[18]在小鼠实验中发现烟草中的主要致癌物质尼古丁可激活 AKT-ERK-MYC 信号通路，抑制GATA6 启动子活性，减少GATA6 蛋白表达，诱导腺泡去分化并使致癌基因 KRAS 过度活化，导致胰腺癌的发生发展。另外烟草中的致癌物可经呼吸道或消化道吸收到达胰腺，激活体内相关信号通路，活化KRAS 基因，诱导细胞增殖，从而诱发胰腺癌。总之，主动吸烟与被动吸烟都可增加胰腺癌的发病率，且发病风险随累计烟草接触量的增多而增加。提示尽早戒烟对降低胰腺癌发病风险非常必要。

2.2 饮酒

饮酒与胰腺癌的关系仍存争议。美国一项研究发现，每天酒精摄入超过30g，胰腺癌发病风险增加 22%[19]，而每天饮酒量超过84 g，则风险增加50%[20]。另一项研究表明每周饮酒量超过420g 的男性胰腺癌患病风险增加约70%[21]。但我国一项病例对照研究[22]未发现饮酒与胰腺癌发病之间的相关性。一项纳入19 项前瞻性研究的meta 分析发现，低中度的酒精摄入对胰腺癌的发生几乎无影响，高剂量饮酒显著增加胰腺癌的发生风险，重度饮酒者中这种风险增加尤其明显[23]。提示胰腺癌发生风险与酒精摄入量有关，酒精摄入越多，发病风险越高。

2.3 体质指数超标

一项纳入近350 万人和8062 例胰腺癌患者的Meta 分析显示BMI 每增加 5 kg/m2，胰腺癌的相对危险度为男性 1.16(95%CI：1.06～1.17)，女性1.10(95%CI：1.02～1.19)[24]。另一对14 项队列研究中的2135 例资料分析发现超过47%的肥胖患者更易患胰腺癌[25]。分析可能是因为肥胖通常与不健康的生活方式以及某些潜在的遗传因素共同作用导致胰腺癌发生发展。此外，肥胖患者本身的低脂联素、高瘦素水平也是诱发胰腺癌的重要因素，瘦素水平升高激活Notch 通路，这是许多肿瘤的信号通路，其中也包括胰腺癌[26]。另外，低脂联素使脂肪细胞在体内堆积，造成慢性炎症等促癌环境，从而诱发胰腺癌。

2.4 饮食因素

众所周知，饮食习惯能影响很多疾病的发生。大量摄入烤肉、油炸食品以及其他富含亚硝胺类的食物都会使胰腺癌发生风险升高[27]。此外与肉食者相比，低肉食者和素食者胰腺癌死亡风险明显降低[28]。而Vrirling 等[29]的一项纳入通50 万人的研究发现，水果和蔬菜的摄入量与胰腺癌发病风险无关。饮食因素是否会增加胰腺癌的发生风险尚无统一定论，仍需大样本、前瞻性研究进一步证实。

3 疾病因素

3.1 高血压

关于高血压与胰腺癌的关系，目前国内外研究为数不多。部分研究[30]表明高血压是胰腺癌的独立危险因素。分析可能与长期高血压引起胰腺小动脉硬化，导致胰腺内分泌紊乱和免疫损伤有关。也有研究[31]发现是否患有高血压与胰腺癌发病无关。高血压与胰腺癌发病是否具有相关性，还有待进一步研究证实。

3.2 糖尿病

有文献报道，确诊糖尿病10 年以上的患者，其胰腺癌发生风险较正常人升高50%，并且在胰腺癌确诊前的2 年内，患者发生糖尿病的风险是正常人的3 倍[32]。提示新发糖尿病可能是胰腺癌的一种临床表现。糖尿病诱发胰腺癌的机制可能是由于高胰岛素血症与胰岛素抵抗相互作用，进而影响胰岛细胞的增殖与代谢而诱发肿瘤。此外，高血糖增加糖醛还原酶活性，特异性的激活多元醇通路，促进癌变发生，并且为肿瘤细胞的生长提供能量支持，进一步诱发肿瘤细胞的生长。糖尿病患者胰岛素水平升高，胰岛素样生长因子1 受体活化，促使细胞异常增殖和分化，最终发生肿瘤[33]。提示临床上对糖尿病患者常规行胰腺癌筛查非常必要。

3.3 慢性胰腺炎

慢性胰腺炎是指由各种原因导致的胰腺局部、节段性或弥漫性的慢性进展性炎症。文献[34]报道，慢性胰腺炎患者的胰腺癌发病风险较正常人升高13 倍 [RR=13.3，95%CI为(6.1，28.9)]。Talamini 等[35]对715 例慢性胰腺炎患者随访10 年发现胰腺癌发生风险显著升高。慢性胰腺炎发生癌变的机制可能为慢性炎症过程中的细胞因子、氧自由基、趋化因子等炎症介质导致细胞和DNA 受损，且反复炎症刺激使DNA损伤修复发生异常，从而诱发癌症[36]。核转录因子κB(NFκB)为同时存在于肿瘤及炎症中的炎症与肿瘤相关因子，是促使炎症向肿瘤转变的关键因子。一项动物模型试验表明，NF-κB 的促癌作用可能是通过抑制癌前病变细胞的凋亡及维持富含促炎介质的促肿瘤生成微环境而实现的[37]。

3.4 幽门螺旋杆菌感染

幽门螺旋杆菌感染与多种消化系统疾病相关。部分研究[38]认为幽门螺旋杆菌感染与胰腺癌的发生无关。但多数研究[39-40]证实幽门螺旋杆菌感染显著增加胰腺癌发病风险。幽门螺旋杆菌感染相关的促炎因子、活性氧以及其他炎症介质可引发组织炎症、致使DNA 损伤并导致细胞异常增殖，进一步促使抑癌基因失活、导致胰腺细胞癌变[41]。此外，幽门螺旋杆菌感染使胃壁细胞对胃泌素的敏感性增加，造成胃十二指肠胃酸过多，刺激基础胰液分泌增加以及胰腺碳酸氢盐产生，促使胰腺导管上皮细胞增生，从而诱发胰腺癌[42]。

4 总结

胰腺癌早期诊断困难且发展迅速是胰腺癌患者预后差的主要原因。年龄、性别、吸烟、饮酒、肥胖、高血压、糖尿病、慢性胰腺炎、幽门螺旋杆菌感染等因素均可能在胰腺癌的发生发展中发挥作用。因此，确定高危人群，并根据危险因素制定个体化预防方案对改善胰腺癌患者预后、降低胰腺癌死亡率非常重要。值得注意的是，胰腺癌的发病机制目前尚不十分明确，做到早诊断早治疗任重道远。临床仍需大量前瞻性大样本研究进一步确诊，以期为胰腺癌的诊断及治疗提供更多思路。