右美托咪定在临床麻醉中的应用进展

闫吉华，王秀萍

(1.长治医学院，山西 长治；2.长治医学院附属和平医院 麻醉科，山西 长治)

0 引言

右美托咪定(DEX)为新型的高选择性α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静，抗焦虑，抗交感神经，镇痛和最小呼吸功能抑制的作用[1-2]。DEX 用于麻醉前给药，可引起镇静作用和抗焦虑作用；术中作为平衡全身麻醉的辅助剂，其可减轻神经体液应激反应并促进早期拔管；用于ICU 治疗期间，可预防术后出现谵妄或出现躁动的风险，并可减少机械通气的持续时间和ICU 的停留时间[3]。右美托咪定有很强的镇痛作用，不会引起呼吸抑制，能减少50%以上的阿片类物质需求。它已成功地与阿片类药物联合作为患者自控镇痛(PCA)药物。研究显示，与阿片类药物单独使用相比，二者联合用药镇痛效果更好，恶心和呕吐症状更少[4]。与阿片类药物相比，使用α2-肾上腺素受体激动剂成瘾的风险似乎更低，而作为PCA 治疗方案的一部分，在术前和术后更广泛地使用这种药物，可能有助于遏制目前阿片类药物成瘾的蔓延。正因为如此，右美托咪定被广泛应用于临床麻醉中。

1 临床药理

右美托咪定通过中央前和突触后的α 受体活化蓝斑中的α2-受体来发挥其镇静、催眠作用，并可诱发类似于自然睡眠的无意识状态，其独特之处在于患者保持易于唤醒和合作[5]。右美托咪定的镇痛作用主要由位于脊髓背角的α2A-受体和α2C-受体介导。这导致从外周到中央大脑的伤害感受冲动传递的幅度减小，从而减少了疼痛感[6]。右美托咪定会产生一个典型的双相血流动力学反应，导致在低血浆浓度低血压和高血压在较高的血浆浓度[7-8]。右美托咪定的静脉推注给药会导致高峰值血浆浓度，从而导致血压升高和心率显着下降。这是因为起始时激活了血管平滑肌中的α2-受体，从而引起外周血管收缩，全身血管阻力的显着增加，导致高血压。在此过程中由于压力感受器反射，伴随着心率的快速下降[7]。几分钟后，当右美托咪定血浆浓度减少，血管收缩衰减，右美托咪定也激活血管内皮细胞中的α2-受体，导致血管舒张[9-10]。再加上突触前α2-受体抑制交感神经释放儿茶酚胺和迷走神经活性增加，最终导致低血压。右美托咪定迅速分布并且主要通过葡糖醛酸化和细胞色素P450 介导的脂肪族羟基化被肝代谢为无活性代谢物，这些无活性的代谢产物然后从尿液(95%)和粪便(4%)中排出体外[11]。另外，右美托咪定在清除率和分布体积方面具有较高的个体间差异。低蛋白血症，终末器官损害，血液动力学变化和心输出量降低，尤其是在重症监护病房人群中，是造成这种差异的原因[1]。

2 临床麻醉应用进展

2.1 右美托咪定预防术后躁动

随着舒适化麻醉理念的提出，舒适化的麻醉越来越受到病人的欢迎，这对麻醉医生提出了更高的要求，需要尽可能的避免麻醉过程中的并发症，如术后躁动。最近的一项研究比较了右美托咪定和其他方案在0-18 岁儿童中预防术后急躁情绪的发生[12]。结果表明右美托咪定在预防出现躁动方面比安慰剂，丙泊酚和瑞芬太尼更有效。效果类似于氯胺酮和咪达唑仑。一项针对115 位接受整形外科手术的老年患者(年龄＞65 岁)的研究结果进一步证明了上述结果，与安慰剂相比，他们在接受右美托咪定治疗的组中更容易发现出现镇静状态[13]。

2.2 鼻内使用

鼻内途径是临床实践中最常用的右美托咪定的血管外途径。它可以用于儿科的镇静和术前用药[14-16]。经鼻内给予1-2 μg/kg 的右美托咪定可减轻儿童因插管引起的应激反应[17]。鼻内给予右美托咪定也降低了插入喉罩或气管插管时需要的七氟醚的最小肺泡浓度[18]。

2.3 神经阻滞

α2-受体激动剂通常用作佐剂以延长脊髓或外周神经阻滞的持续时间[19]。Abdallah 等[20]的荟萃分析中发现静脉注射右美托咪定与区域麻醉有协同相互作用。它延长了感觉阻滞的持续时间至少34%，运动阻滞的持续时间至少17%，并且将首次镇痛要求的时间延长了至少53%。Wu 等[21]人在神经系统使用右美托咪定的系统评价中还描述了右美托咪定用作佐剂延长脊髓或外周神经镇痛时间。Abdallah 等[19]人的最新RCT 比较了神经鞘内和静脉注射右美托咪定与安慰剂作为肌间沟丛阻滞剂的佐剂，结果显示神经周围注射右美托咪定，静脉注射右美托咪定和安慰剂组的镇痛持续时间分别为10.9、9.8 和6.7 小时。Abdallah 等认为神经鞘内注射右美托咪定和静脉注射右美托咪定均可有效延长肌间沟阻滞镇痛而不会延长运动阻滞。尽管尚不清楚确切的作用机制，但Vuyk[5]等认为这些作用部分是通过局部神经机制发生的，其中感觉C 纤维延长了超极化，而运动A 纤维则出现了较小程度的超极化。其中蓝斑直接中枢作用似乎也发挥了作用。因此，在神经阻滞中将右美托咪定用作佐剂可以延长脊髓或外周神经阻滞的持续时间，从而产生更好更持久的镇痛效果。

2.4 器官保护特性

α2-受体广泛存在于多个器官如肝，肺，肾和大脑中。动物实验中表明，右美托咪定可以减轻肾脏炎症反应和缺血再灌注损伤[22-23]。此外，右美托咪定还具有神经和心脏保护特性，涉及多种机制，例如促生存激酶的激活[24]，氧化和炎症反应的修饰[25]以及内皮型一氧化氮合酶的激活[26]。Sanders等[27-29]发现右美托咪定可以预防由其他药物引起的神经细胞凋亡。这与经常使用的药物(例如阿片类药物和苯并二氮杂类)形成对比，后者可引起新生动物的神经发育异常。Engelhard 等[30]认为右美托咪定作用于凋亡调节蛋白，可以减少脑儿茶酚胺和谷氨酸释放，进而改善神经功能和减弱脑坏死。因此，右美托咪定对器官的保护特性使得其越来越广泛地应用于心脏手术，小儿麻醉，老年麻醉，神经外科手术等。

2.5 ICU 的应用

虽然美国食品和药物管理局批准使用右美托咪最多也只有24 小时，但多项研究显示使用右美托咪定连续镇静ICU 患者30 天时表现出可接受的安全性[31-32]。在MIDEX(n= 500)和PRODEX(n= 498)试验中[32]，将咪达唑仑和丙泊酚的镇静特性与右美托咪定(＜1.4 μg/kg/h) 在接受机械通气的成人ICU 患者中进行了比较。结果显示，在提供轻度至中度镇静作用时，右美托咪定不逊于咪达唑仑或丙泊酚。此外，使用右美托咪定观察到更短的拔管时间。Chen 等[33]将在ICU 长期使用右美托咪定与传统镇静剂进行了比较。结果显示右美托咪定使机械通气时间减少了22%，ICU 停留时间减少了14%，没有发现死亡率差异。Pandharipande 等[34]人的双盲随机对照试验(RCT)显示，在106 位机械通气患者中，连续5 天内右美托咪定的使用可导致更多的无昏迷或无谵妄的日子。在PRODEX 试验中，与丙泊酚相比，右美托咪定镇静患者的谵妄发生率降低。此外，在心脏手术后，发现右美托咪定镇静和快速脱机方案可以降低谵妄的发生率[35]。

2.6 拮抗剂

关于右美托咪定使用的两个主要限制是其长期作用及其血液动力学副作用。安全，快速地逆转这些作用将有益于右美托咪定的更广泛使用。选择性α2-受体拮抗剂阿替美唑能有效逆转右美托咪定的血流动力学副作用和镇静作用[36-38]。静脉注射15–150 μg/kg 阿替美唑后，可迅速逆转由右美托咪定引起的心率和血压下降[38]。但是，阿替美唑目前仅用于兽医学，未被批准用于人类。

3 总结

综上所述，右美托咪定是一种有效且安全的药物，良好的镇静，抗焦虑，抗交感神经，镇痛和最小呼吸功能抑制的作用使其广泛地应用全身麻醉，小儿麻醉，老年人麻醉及ICU 中。右美托咪定不会降低肠道蠕动，可预防术后恶心、呕吐和颤抖，同时对神经保护、心脏保护也有潜在的好处。但我们也应该注意到右美托咪定的一些不良反应，当单独使用右美托咪定时，呼吸抑制是不可能的。但当将其与其他镇静剂或催眠药合用时，呼吸抑制的风险会增加，因此需要持续进行呼吸监测。在肝功能不全的患者中，右美托咪定的清除率降低且未结合分数更高，应减少右美托咪定的给药方案。右美托咪定在临床麻醉中的应用可能不仅仅局限于上述范畴，其未来的应用仍需更进一步的研究。