膝关节关节腔内药物注射治疗KOA 的进展*

李辉明 魏国俊 丁玉芬 王志勇 董林 田继东 安杰 汪信德

（甘肃省中医院 兰州730050）

膝关节骨性关节炎（Knee Osteoarthritis, KOA）是一种退行性关节疾病[1]，病程进展缓慢，严重者甚至会导致残疾[2]，是中老年群体的常见病[3]，我国约有8.1%的人群患有不同程度的KOA[4]。该病以关节疼痛、畸形、活动受限为主要临床表现，病情逐渐加重，缠绵难愈。 膝关节人工关节置换术被认为是治疗晚期KOA 的金标准[5]，但是由于关节假体寿命的限制，小于55岁的患者较老年患者有高达5倍的翻修风险。 因此青中年患者行膝关节置换术要考虑人工假体翻修问题[6]，这些问题将会给患者造成沉重的经济负担和巨大的肢体痛苦，同时也增加了医生在治疗上的困难。 关节腔内药物注射治疗KOA 具有疗效显著、操作简单的优势，特别是对于年轻的KOA 患者及早期KOA 患者，该疗法具有较高的成本效益。 现将近年关节腔药物注射治疗KOA 的临床报道综述如下：

1 临床治疗

1.1 单一药物关节腔内注射 单一药物关节腔内注射治疗KOA 是指采用一种药物关节腔内注射，近年来临床应用较为广泛的是玻璃酸钠、富血小板血浆（Platelet-rich Plasma, PRP）、骨髓间充质干细胞、臭氧、人脐带骨髓间充质干细胞（MSCs）等。大量的文献表明关节腔内药物注射对轻中度KOA 患者疗效较好。 王加俊等[7]临床采用关节腔内注射PRP治疗KOA 患者40例， 观察组予PRP 关节腔注射，对照组予玻璃酸钠关节腔注射，治疗4周，通过临床疗效统计、Rasmussen 膝关节功能分级、临床症状积分来评估临床效果，并比较两组患者外周血白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-23（IL-23）、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，结果显示观察组总有效率（95.0%） 明显高于对照组（60.0%），两组患者症状积分、Rasmussen 分级评分、临床症状积分及相关细胞因子的表达水平明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 谢磊等[8]采用PRP 膝关节腔内注射治疗KOA 患者20例， 治疗6个月，患者疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分、膝关节主观评价表（IKDC）评分比治疗前明显改善。梁建基等[9]临床收集26例轻、中度KOA 患者骨髓15ml，获取骨髓间充质干细胞， 实验组关节腔注射自体骨髓间充质干细胞，对照组注射安慰剂，检测两组关节液中白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 等水平， 并采用膝关节WOMAC 评分量表评价治疗前后膝关节功能。 治疗1个疗程后与对照组比较，实验组IL-10水平显著上升，其余上述关节液细胞因子指标明显下降，结果表明自体骨髓间充质干细胞关节腔内注射治疗轻中度KOA 疗效良好。陈波等[10]研究中，110例患者同时服用塞来昔布， 观察组55例关节腔注射透明质酸钠，对照组55例关节腔注射生理盐水，采用KOA 严重性指数（ISOA）评价临床疗效，同时检测膝关节关节液白细胞介素-1β（IL-1β）水平，结果显示观察组ISOA 评分及IL-1β 水平均明显低于对照组，差异有统计学意义。 王亚莉等[11]研究中，18例观察组KOA患者关节腔内注射人脐带间充质干细胞，18例对照组KOA 患者关节腔内注射玻璃酸钠，随访6个月，结果治疗组患者半年内Lysholm 评分、WOMAC 评分、SF-36评分均优于对照组（P＜0.05）。姚东文等[12]采用关节腔内注射臭氧治疗早、中、晚期KOA 患者，将90例患者根据患者关节的严重程度分为早期组（A 组30例）、中期组（B 组30例）、晚期组（C 组30例），三组患者膝关节腔内均注射臭氧，每隔4天注射1次，3次为1个疗程，治疗前及治疗后1周、1个月、3个月， 采用VAS 评分评价好转率，Lysholm评分评价临床疗效。 结果显示A 组、B 组治疗后1周、1个月、3个月VAS 评分、Lysholm 评分比较，无显著性差异，C 组治疗后VAS 评分、Lysholm 评分与A 组、B 组比较均有显著性差异， 基于上述依据得出结论， 臭氧关节腔内注射治疗KOA 在临床症状缓解方面疗效显著，尤其对早、中期KOA 患者疗效更佳。

1.2 混合药物关节腔内注射 混合药物关节腔内注射治疗KOA 是指采用2种或2种以上药物关节腔内注射。 目前文献报道该类治疗方法主要使用的药物是玻璃酸钠、糖皮质激素、局麻药、维生素等，且更多的文献支持混合药物关节腔内注射疗效优于单一药物关节腔内注射。马玲等[13]对治疗组40例KOA患者采用混合药物关节腔内注射治疗，将一定量的利多卡因、维生素B12、地塞米松棕榈酸酯溶于氯化钠溶液配置成混合注射液后关节腔内注射；对照组40例患者采用中药涂擦法治疗； 空白对照组20例不做任何处理。 治疗1个月，结果显示与对照组、空白组比较， 治疗组VAS 评分、Lysholm 评分均显著降低，差异有统计学意义。 周卫民[14]对实验组72例KOA 患者采用臭氧联合玻璃酸钠膝关节腔内注射治疗，对照组52例KOA 患者采用单纯玻璃酸钠关节腔内注射治疗，结果显示两组患者不同观察时间段的VAS 评分及Lysholm 膝关节评分均较治疗前明显好转，且联合注射组优于单纯注射组。 贺涓涓等[15]采用在超声引导下，髌上囊注射玻璃酸钠联合复方倍他米松治疗KOA 患者41例， 结果注射后1周、1个月、3个月后VAS 评分、WOMAC 评分较治疗前下降，Lysholm 评分较治疗前提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。 黄凯华等[16]将101例KOA 患者随机分为三组，A 组37例注射透明质酸，B 组33例注射富血小板血浆，C 组31例采用上述两种药物联合治疗。 结果治疗后1、3、6个月三组膝关节损伤和骨关节炎评分（KOOS） 各项评分均明显高于治疗前，且联合治疗组疗效优于单一治疗组。

2 治疗机理

2.1 润滑关节，减轻摩擦 大量文献报道，关节腔内注射玻璃酸钠具有润滑关节、减轻关节摩擦的作用。 KOA 患者关节滑膜退变，滑膜自身产生滑液的能力下降甚至消失，软骨间缺乏足够的滑液，从而导致关节软骨间摩擦力增加，关节机械应力和关节承载功能减弱，随着时间的推移，关节软骨逐渐变薄，从而导致活动时关节疼痛。

玻璃酸钠是关节滑液的重要组成成分[17]，主要由单核吞噬细胞和滑膜内衬细胞分泌产生[18]，与蛋白质充分结合后合成蛋白复合物，游离于关节液中，具有润滑关节的作用。 玻璃酸钠膝关节腔内注射治疗KOA， 是通过外源性补充关节腔滑液的方法，使关节腔内玻璃酸钠的含量增加，提高关节润滑度，减轻关节软骨间的摩擦，起到润滑关节的作用，从而减轻关节疼痛，改善关节活动功能[19]。

2.2 保护、修复关节软骨 膝关节关节软骨退变损伤是KOA 形成的核心环节[20]，关节软骨损伤后修复能力有限[21]。 近年来人体组织工程修复研究不断深入，再生医学不断发展，有文献报道细胞生长因子在关节软骨修复过程中发挥着重要的作用[22]。 PRP 是自体全血通过离心技术获得的浓缩血小板， 这种血小板被激活后能够释放多种生长因子， 骨髓间充质干细胞被这些生长因子诱导后进一步分化为成骨细胞和成软骨细胞[23]。 其中TGF-β 通过增加软骨细胞显型表达和基质合成，刺激软骨组织新生，从而促进关节软骨再生[24]；血小板源性生长因子是一种具有丰富细胞外基质的生长因子， 在组织愈合初期发挥着重要作用[25]，能够降低软骨聚集蛋白聚糖酶活性，促进成纤维细胞和透明软骨细胞的趋化和有丝分裂，进而促进关节软骨修复[26]。部分文献报道高浓度的PRP 可能更有利于软骨的修复。

2.3 抑制炎症反应 炎症反应在KOA 进展过程中发挥着重要作用， 炎症介质可诱导膝关节关节软骨细胞凋亡，从而导致关节软骨退化[27]。 前沿文献报道，核因子-κB（NF-κB）信号通路、MAPK 信号通路可被一些炎症介质激活[28]，从而使其下游的细胞因子如IL-1β、TNF-α 等的表达增加，刺激滑膜软骨细胞和成纤维细胞产生炎症介质， 进而降解细胞外基中的蛋白多糖和胶原， 使关节软骨的合成和降解失衡，从而导致KOA 的形成[29]。

咸杰等[30]通过诱发建立家兔OA 模型，采用自体PRP 兔关内腔内注射，使用高倍显微镜观察家兔OA 模型关节软骨的组织结构、细胞数量等情况，发现PRP 可抑制局部炎症介质和降低环氧化酶的表达， 促进受损软骨修复和局部血管再生。 同时PRP不仅可上调干细胞因子及TNF-α 的表达，而且可阻断NF-κB 的表达，从而减轻家兔AO 模型关节炎症反应。 也有文献报道PRP 关节腔内注射能改善KOA 患者机体生物学环境，但不能逆转KOA 的病理过程[31]。地塞米松、复方倍他米松等糖皮质激素具有抑制炎性渗出， 降低血管的通透性， 减轻组织水肿，抑制免疫反应及组织纤维化的作用，从而发挥减轻炎症反应而止痛的作用。

3 讨论

近年来关节腔内药物注射治疗KOA 使用的药物主要有玻璃酸钠注射液、富血小板浆、少量的糖皮质激素、自体骨髓间充质干细胞、臭氧、人脐带MSCs 等。 较多的研究结果显示关节腔内混合药物注射治疗KOA 的疗效优于单纯药物关节腔内注射。 关节腔药物注射治疗KOA 有较好的临床效果，可减轻患者临床症状，尤其适合早中期KOA 患者。膝关节关节腔内药物注射治疗的机理主要为润滑关节、保护与修复关节软骨、抑制炎症反应这三个方面，动物实验研究虽有报道，但文献相对较少。

目前， 使用关节腔药物注射治疗KOA 仍有一些问题待解决：（1）已发表的文献研究样本随访时间较短，缺乏远期临床疗效统计。（2）关节腔内药物注射动物实验研究及治疗前后关节软骨影像学报道不足。（3）关于关节腔内药物治疗的机理尚不完全明确，仍存在争议。