阻塞性睡眠低通气综合征参与缺血性脑血管病变的机制研究进展

2020-12-23江玲玲方丽君裴少芳王亚丽

实用老年医学 2020年1期

江玲玲方丽君裴少芳王亚丽

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指由于功能性的或者解剖性的气道阻塞所引起的睡眠中完全或者部分性的上气道塌陷，从而导致氧分压下降、睡眠觉醒及血流动力学的改变［1］。人群中OSAHS 发病率可达5%～20%，主要表现为睡眠时反复发生呼吸暂停、间歇性低氧、睡眠结构紊乱和反复微觉醒，伴或不伴低通气。近年来，随着对睡眠呼吸暂停低通气综合征认识的不断提高，认为其是影响死亡的重要因素，是仅次于失眠的第二大睡眠障碍疾患，可引起严重的低氧血症及睡眠紊乱，与心脑血管疾病的发生密切相关。近年来，OSAHS 在缺血性脑血管病变中的作用逐渐受到人们的关注。一项6 年的随访研究表明，与健康对照组相比，OSAHS 病人患脑卒中的风险更高［2］。因此，OSAHS 与缺血性脑血管病变之间的关系是毋庸置疑的，但是由于基于临床数据的研究存在多种因素的混杂，所以OSAHS 引起缺血性脑血管病变的病理机制仍然有待于探讨的。在此，我们对近年来OSAHS 参与缺血性脑血管疾病的机制研究进展做一综述。

1 对机体炎症的影响

血管内皮的炎症反应是动脉粥样硬化形成的重要环节，体内炎症因子的增多也是脑血管疾病发病的重要危险因素。研究显示，间断性缺氧会刺激体内产生血管内皮过多的炎症因子，研究较多的主要包括CRP、TNF-α和IL-1、IL-6、IL-8 等［3］。（1）CRP 是典型的炎症因子指标，其在OSAHS 病人血清中的水平较高，但由于其与肥胖又有一定的相关性，所以不能作为单独的心脑血管疾病的预测因素［4］。（2）TNF-α在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的作用。 Ryan等［5］的研究显示，在OSAHS 病人血液中TNF-α的水平升高，且TNF-α的水平与肥胖无明显的关系，是心脑血管疾病的重要预测因素。（3）IL-8 是具有趋化作用的炎症因子，它可以介导中性粒细胞和单核细胞黏附至血管内皮。研究发现，与年龄和体质量指数匹配的对照组相比，OSAHS 病人IL-8 的水平明显增高［6］。同样，在OSAHS 病人中，IL-6 的水平与OSAHS 的严重程度呈正相关，并且在给予持续的正压通气后可部分逆转IL-6 水平的增高［7-8］。

2 对血液流变学的影响

大量研究表明，缺血性脑卒中病人的全血粘度等血液流变学指标增高，提示血液流变学参与缺血性脑卒中的发病过程。离体研究显示，来源于OSAHS 病人体内的单核细胞在细胞培养基中更容易与内皮细胞黏附［5］，而且在OSAHS 的大鼠模型中也可发现白细胞和血管内皮之间的相互作用增加，如白细胞的滚动和黏附［9］。这些黏附作用通常是由细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞间黏附分子-1（vascular intercellular adhesion molecule-1，VCAM-1）、L-选择素和E-选择素所介导的。一项临床研究显示，OSAHS 病人血清中ICAM-1 和VCAM-1的水平是升高的，并且与低通气指数呈正相关［10］。同样，与非OSAHS 病人相比，中重度的OSAHS 病人静脉血中的E-选择素水平也是升高的［11］。一些小型的非多中心的临床研究显示，持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP），这项OSAHS 最有效的、应用最广泛的治疗手段，也可以在一定程度上降低ICAM-1 等的表达［12］。

3 高血压

控制血压是脑卒中预防的重要基石之一。大规模的社区人群研究显示，OSAHS 与高血压之间存在因果关系，一项针对329 例OSAHS 病人随访7 余年的研究表明，血压的变异性与低通气指数呈负相关，24 h 内呈非杓型的血压模式［13-15］，通过检测尿液中儿茶酚胺的含量，发现OSAHS 病人儿茶酚胺类激素表达增加，提示OSAHS 可促进交感神经的兴奋性［15］。 OSAHS病人血浆肾上腺素、血管紧张素Ⅱ的水平较正常对照组升高，并且CPAP 后，可有效的降低其水平，说明肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活也是OSAHS 合并高血压的机制之一［16］。另外，氧化应激、内皮功能的损伤及血管活性物质的释放都有参与血压的升高过程，如一氧化氮的产生减少，血管的舒张能力下降，也参与了高血压的形成。

4 氧化应激

氧化应激是缺血性脑卒中急性期脑细胞坏死和凋亡的主要机制之一。 Carpagnano 等［17］采用血清中的8-isopropstane 水平作为氧化应激的衡量指标，发现OSAHS 病人8-isopropstane 水平明显升高，并且经过2周的CPAP 后，8-isopropstane 水平明显降低。 OSAHS病人外周血中蛋白的羰基化、硝基化水平增高，而且羰基化蛋白、硝基化的酪氨酸水平等与OSAHS 有一定的相关性［18］。羰基应激反应在OSAHS 病人也是增高的，并且通过CPAP 治疗后，可部分逆转羰基应激相关指标的上升［19］。这些都提示我们OSAHS 病人的氧化应激水平增高。

5 脂代谢

高脂血症是动脉粥样硬化形成的重要因素之一，是大动脉粥样硬化型脑梗死的重要原因。慢性间断性的氧分压下降是OSAHS 的重要标志。而动物实验表明，氧分压下降会通过诱导肝内低氧诱导因子的表达，间接上调肝脏硬脂酰辅酶A 去饱和酶-1 等肝脏脂质合成的相关基因转录，从而促进TG 和磷脂的合成［20］；同样，在患有OSAHS 的病人中，也发现去氧血红蛋白的浓度与肝脏硬脂酰辅酶A 去饱和酶-1 的表达量呈一定的相关性［21］。有报道显示，OSAHS 病人体内氧化LDL 水平明显高于对照组，而HDL 作为促进脂质回流入肝的载体却在OSAHS病人中明显减少，并且其功能也受抑制［22］。 HDL 可促进脂质从血管壁细胞回流、与胆固醇酯氢过氧化酶等氧化分子结合，破坏脂质过氧化物，如氧化修饰的低密度脂蛋白。另外， HDL还可抑制单核细胞的迁移。这些HDL 的功能都需要对氧磷酶、载脂蛋白等的协助，而在OSAHS 病人中，这些酶的表达及功能都已受损。其中对氧磷酶的表达水平不仅在OSAHS 病中降低，而且与OSAHS 病的呼吸紊乱指数呈负相关［23］。除了脂代谢外，动脉粥样硬化氧分压的下降会导致体内炎症因子增多、交感神经系统激活和内皮功能的损害，而这些均会参与动脉粥样硬化的病理及病理生理机制［24］。其中内皮功能的损伤在动脉粥样硬化的发病中起着重要的作用。 OSAHS病人血管内皮一氧化氮合酶明显减少，进一步导致一氧化氮生成减少，然而硝基化的酪氨酸水平明显上升［25］。另外，OSAHS 也通过引起胰岛素抵抗、DM 和脂代谢的紊乱，间接参与动脉粥样硬化的形成。