血浆AGT、IL-22水平评估妊娠期高血压疾病肾损害的价值

刘晓玲 张 鹏 刘吉红 刘红梅

青岛市妇女儿童医院(266011)

妊娠期高血压疾病(HDP)发病率在我国为5.6%～9.4%，可对孕妇器官造成不同程度损害，其中以肾损害(KI)最为明显[1-2]。血管紧张素原(AGT)是肾素-血管紧张素系统(RAS)的一种限速底物，AGT水平随肾损害程度升高而升高[3]。白细胞介素-22(IL-22)与多种慢性炎症性疾病及自身免疫性疾病密切相关[4]。有研究表明高血压肾损害患者血清IL-22升高，且与血压水平及高血压肾损害程度密切相关[5]。目前AGT、IL-22对妊娠期高血压疾病影响的研究报道不多。本研究检测妊娠期高血压疾病患者血浆中AGT、IL-22表达，探讨二者与患者肾损害关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年3月—2019年5月在本院产科建卡并首次诊断为妊娠期高血压疾病的120例孕妇为研究对象，分为妊娠期单纯高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组。纳入标准：①符合第八版《妇产科学》推荐诊断标准；②自然妊娠且为单胎；③入院前未服用降压药等相关治疗。排除标准：①辅助生殖技术受孕；②妊娠前有高血压、糖尿病或心、肝、肾等系统疾病；③胎儿畸形、胎盘早剥等并发症。采用KDIGO诊断标准[6]，将患者分为KI组和非KI组。肾损害诊断标准：①48h内血清肌酐(Cr)增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/L)；②已知或推测在过去7天内血清肌酐(Cr)增加≥1.5倍；③尿量<0.5ml/kg/h×6h，以上满足任一条件即可。另选同期产前检查正常妊娠孕妇为对照组。本研究均经本院伦理委员会批准，纳入孕妇均签署知情同意书。

1.2 检测方法

首次诊断为妊娠期高血压疾病时采集晨空腹静脉血抗凝，室温静置30min离心后收集血浆，采用酶联免疫吸附试验检测血浆AGT和IL-22水平，检测AGT试剂盒购自日本IBL公司，检测IL-22试剂盒购自购自美国eBioscience公司；采用全自动生化分析仪以酶学法检测血清Cr水平。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 各组孕妇一般资料比较

各组孕妇体质指数(BMI)、年龄及孕周比较无差异(P>0.05)，见表1。

2.2 各组血浆AGT、IL-22表达水平比较

妊娠期高血压疾病组血浆AGT(40.47±6.89 ng/ml)、IL-22(52.37±11.78 pg/ml)表达水平均高于对照组(10.56±2.35 ng/ml、20.52±8.96 pg/ml)(t=26.890、15.645，均P=0.000)。且在妊娠期高血压疾病患者中单纯高血压组最低，轻度子痫前期组居中、重度子痫前期最高(P<0.05)，见表2。

表1 各组孕妇基本资料比较

表2 不同程度妊娠期高血压疾病患者血浆AGT、IL-22水平比较

①与单纯高血压组比较②与轻度子痫前期组比较P<0.05

2.3 KI与患者血浆AGT、IL-22、血Cr水平

结果显示，KI组患者AGT、IL-22、Cr水平高于非KI组(P<0.05)，见表3。

表3 不同KI组AGT、IL-22、Cr水平比较

2.4 患者KI与AGT、IL-22、Cr水平相关性

相关性分析显示，妊娠期高血压疾病KI组患者AGT、IL-22与Cr水平均呈正相关(r=0.591、0.586，均P<0.05)，见图1。

图1 血AGT、IL-22与Cr水平相关性分析

2.5 血AGT、IL-22、Cr水平对肾损害的预测价值

如图2所示，血AGT预测妊娠期高血压疾病患者肾损害敏感度为78.3%，特异性为85.1%，截断值为49.51ng/ml，曲线下面积为0.859; IL-22预测妊娠期高血压疾病患者肾损害敏感度为73.9%，特异度为79.7%，曲线下面积为0.839，截断值为65.44pg/ml； Cr预测妊娠期高血压疾病患者肾损害敏感度为87.0%，特异度为86.5%，曲线下面积为0.906，截断值为94.45μmol/L。AGT、IL-22、Cr联合预测妊娠期高血压疾病患者肾损害敏感度为84.8%，特异度为94.6%，曲线下面积为0.936。

图2 血AGT、IL-22、Cr预测肾损害ROC曲线

3 讨论

妊娠期高血压常导致心、脑、肾等多种靶器官损害，肾损害是其常见并发症[7]。AGT主要在肝脏中产生，对调节血压具有重要作用，AGT水平升高导致血压升高。沈丽莎[8]等研究表明AGT 在2型糖尿病肾病患者血清中高表达，且随肾脏损伤程度加重而升高。侯霜[9]等研究表明尿AGT在不伴高血压IgA肾病患者水平升高，与蛋白尿、肾脏病理损伤有关。也有研究表明，AGT基因M235T位点多态性与重度子痫前期的发病有关[10]。以上研究表明，AGT与高血压及肾损害等相关疾病相关。本研究妊娠期高血压疾病患者血浆中AGT表达水平高于对照组，且随高血压疾病的加重而升高，提示AGT可能参与了妊娠期高血压的发生，并与病情严重程度有关。相关分析显示，妊娠期高血压疾病并发KI患者血浆AGT水平与Cr呈正相关， AGT预测妊娠期高血压疾病患者肾损害曲线下面积为0.859，对妊娠期高血压疾病患者并发KI有一定预测价值，但敏感度仅为78.3%。

IL-22在调节炎症反应发挥重要作用。研究表明，高血压本质上可能是一种慢性炎症性疾病，CD4+T淋巴细胞及其分泌的炎症因子介导的免疫炎症反应被认为是高血压及肾损害过程的重要参与者，然而炎性反应如何介导高血压肾损害的机制尚不清楚[11-12]；IL-22在多发性硬化等疾病中可促进炎症反应和组织损伤[13]；黄利坚[14]等研究表明IL-22在HBV相关肝硬化重叠戊型肝炎病毒感染患者中参与肝脏炎性损伤。另有多种研究表明，IL-22在炎症性肠病、胰腺炎及急性肝炎等疾病中，具有抗炎和促进组织修复的作用[15-18]。范智文[19]等研究显示，IL-22在2型心肾综合征患者外周血中水平升高，且参与其发生发展，促进2型心肾综合征的病理生理发展。以上研究说明IL-22在不同疾病中发挥作用可能不一致。本研究结果显示，IL-22在妊娠期高血压疾病患者血浆中升高，且在单纯高血压组、轻度子痫前期患者、重度子痫前期患者血浆表达水平依次升高，提示其可能参与妊娠期高血压疾病发生发展，妊娠期高血压疾病并发KI患者血浆IL-22与血清Cr水平呈正相关，提示IL-22可能与肾功能损伤关系密切，预测妊娠期高血压疾病患者肾损害曲线下面积为0.839，敏感度、特异度均较低，临床应用价值不大。血浆AGT、IL-22、血清Cr联合检测预测妊娠期高血压疾病患者肾损害曲线下面积为0.936，敏感度和特异度均高于各单独预测价值。提示联合检测妊娠期高血压疾病患者血浆AGT、IL-22、血清Cr水平有利于发现肾损害并发症，可尽早对患者进行治疗。

综上所述，AGT、IL-22在妊娠期高血压疾病患者中明显高表达，且与病情严重程度及肾损害相关，二者联合血清Cr检测对妊娠期高血压疾病合并肾损害有较高预测价值，有望成为评估妊娠期高血压疾病并发肾损害的分子标志物。但其具体作用机制仍需深入研究。