帕罗西汀联合生物反馈治疗对惊恐障碍的效果

杨磊，牛琪惠，连楠，张力方，李幼辉

(郑州大学第一附属医院 精神医学科，河南 郑州 450052)

惊恐障碍是一种常见的精神疾病，在人群中的发病率可达4.7%，主要以突然发作、无明显诱因的惊恐体验为主要临床表现，可表现为心血管系统、呼吸系统、消化系统和神经系统等不同的症状[1]。该病反复发作，临床识别率和有效治疗率低，给患者带来了很大的痛苦和经济负担。治疗惊恐障碍的关键是消除症状和提高整体生活质量。已有很多的抗焦虑药物被用来治疗惊恐障碍。但是有研究表明，许多患者在接受5-羟色胺再摄取抑制剂治疗后并不能获得充分的应答，部分患者仍存在症状[2]。生物反馈治疗被越来越多地用于精神疾病的治疗中，无明显不良反应，患者接受程度高，取得了较好的治疗效果[3-4]。本研究探讨5-羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀联合生物反馈治疗对惊恐障碍的效果，旨在为惊恐障碍的治疗提供更多的选择。

1 对象与方法

1.1 研究对象通过网络和医院广告招募的形式，选取2018年1月至2019年9月就诊于郑州大学第一附属医院精神医学科的100例惊恐障碍患者。采用抛硬币法将患者随机分为对照组(50例)和观察组(50例)。对照组：男22例，女28例；年龄19～43岁，平均(32.18±6.87)岁；病程1～9个月，平均(5.63±1.72)个月；汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评分14～36分，平均(22.96±5.78)分；惊恐障碍严重程度量表(panic disorder severity scale，PDSS)评分7～26分，平均(14.52±4.20)分。观察组：男26例，女24例；年龄20～40岁，平均(31.48±6.20)岁；病程1～9个月，平均(5.59±1.81)个月；HAMA评分14～30分，平均(22.10±4.93)分；PDSS评分8～24分，平均(14.88±3.69)分。两组性别、年龄、病程、HAMA评分和PDSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经郑州大学第一附属医院医学科研伦理委员会审核通过。所有受试者签署知情同意书。

1.2 选取标准(1)入组标准：①符合DSM-Ⅴ惊恐障碍诊断标准；②年龄18～45岁；③首发、未用药患者；④HAMA评分≥14分。(2)排除标准：①合并有其他精神障碍；②存在严重躯体疾病；③入组前1个月内曾接受系统的心理和物理治疗者；④对帕罗西汀及其辅料过敏者；⑤存在生物反馈治疗禁忌证；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦自杀观念严重的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1对照组 给予患者帕罗西汀片(浙江华海药业股份有限公司，国字准字H20031106)口服，起始量为每日10 mg，2周内逐渐加至每日20～40 mg。治疗期间如出现睡眠障碍、严重惊恐发作，可小剂量联用苯二氮卓类药物，即阿普唑仑片，每日不超过0.8 mg。持续治疗8周。

1.3.2观察组 帕罗西汀片及其他用药种类、剂量、方法、疗程同对照组。在此基础上使用多参数生物反馈治疗仪(南京伟思医疗科技有限责任公司，型号Infiniti3000B)给予观察组患者脑电生物反馈联合治疗，电极放置位置参考国际10-20系统标准，在左额极、右额极放置电极，额极中点接地，于左右耳垂放置参考电极。向患者讲解生物反馈的原理、方法和目的，消除患者对治疗仪器的恐惧。在安静状态下采集患者的脑电活动参数，了解患者脑电活动参数的大致范围。指导患者进行放松训练，理解反馈信号的意义，如患者放松训练做得很好时会听到音乐，注意力集中时显示器上面的小动物会往前走，直达目的地。不断鼓励患者进行训练，直至完全掌握训练方法。按上述训练方法对患者进行α波、SMR波及θ波训练。每次治疗30 min，每周5次，持续4周，后改为每周3次，持续4周，共8周。

1.4 观察指标

1.4.1临床疗效 采用HAMA评估患者的焦虑症状严重程度。该量表由Hamilton于1959年编制，分为14个条目，每个条目采用0～4分的5级评分法，是目前临床中应用最广泛的评定焦虑症状严重程度的量表。PDSS量表共7个条目，可从多个维度评估患者惊恐障碍的严重程度，分数越高，症状越重，具有较高的信度和效度[5-6]。分别于治疗前、治疗2周、治疗4周和治疗8周记录HAMA评分和PDSS评分。HAMA评分和PDSS评分减分率均≥50%定义为有效，减分率有1项<50%定义为无效。

1.4.2苯二氮卓类药物使用率 使用自制问卷调查患者治疗期间使用苯二氮卓类药物的情况。只要治疗期间服用过苯二氮卓类药物则定义为使用。分别于治疗2周、治疗4周和治疗8周调查0～2周、3～4周、5～8周苯二氮卓类药物的使用率。

1.4.3副反应 采用副反应量表(treatment emergent symptom scale，TESS)评估副反应及其严重程度，主要包括出现的消化系统、神经系统、呼吸系统、心血管系统、内分泌系统、实验室检查以及皮肤、体质量等方面的与治疗目的无关的反应，每项按0～4级评分法计分，评分越高，副反应越重[7]，分别在治疗第1周、第2周、第4周和第8周末进行评估。

2 结果

2.1 HAMA评分处理效应与时间效应的交互作用无统计学意义(F=1.488，P=0.230)，处理效应有统计学意义(F=6.982，P=0.011)，时间效应有统计学意义(F=314.310，P<0.001)。治疗前，两组HAMA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2、4、8周，观察组HAMA评分低于对照组(P<0.05)。随着治疗时间的延长，两组HAMA评分逐渐下降(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后HAMA评分比较分)

2.2 PDSS评分处理效应与时间效应的交互作用无统计学意义(F=1.687，P=0.183)，处理效应有统计学意义(F=5.287，P=0.026)，时间效应有统计学意义(F=130.714，P<0.001)。治疗前，两组PDSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2、4、8周，观察组PDSS评分低于对照组(P<0.05)。随着治疗时间的延长，两组PDSS评分逐渐下降(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后PDSS评分比较分)

2.3 疗效两组治疗后有效率组间效应有统计学意义(P<0.05)，时间效应有统计学意义(χ2=9.403，P=0.009)。治疗2、4、8周，观察组有效率高于对照组(P<0.05)。随着治疗时间的延长，两组治疗有效率逐渐升高(P<0.05)。见表3和表4。

表3 两组不同时间点治疗有效率比较[n(%)]

表4 有效率广义估计方程的参数估计

2.4 苯二氮卓类药物情况两组治疗后苯二氮卓类药物使用率组间效应有统计学意义(P<0.05)，时间效应有统计学意义(χ2=39.533，P<0.001)。第0～2周、第3～4周、第5～8周，观察组苯二氮卓类药物使用率低于对照组(P<0.05)。随着治疗时间的延长，两组苯二氮卓类药物使用率逐渐降低(P<0.05)。见表5和表6。

表5 两组治疗期间使用苯二氮卓类药物的情况比较[n(%)]

表6 苯二氮卓类药物使用率广义方程的参数估计

2.5 TESS评分处理效应与时间效应的交互作用无统计学意义(F=0.335，P=0.800)，处理效应无统计学意义(F=3.789，P=0.057)，时间效应有统计学意义(F=81.753，P<0.001)。两组TESS评分随着治疗时间的延长呈逐渐下降的趋势(P<0.05)。治疗1、2、4、8周，两组TESS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 两组不同时间点TESS评分比较分)

3 讨论

惊恐障碍并不是一种良性自限性疾病，不合理的治疗会导致患者抑郁、功能残疾等不良结局，造成心血管、呼吸、消化系统等疾病发生率升高[8]。帕罗西汀等5-羟色胺类药物是治疗惊恐障碍的一线用药，但此类药物起效需要2周左右，许多患者因前期看不到效果而自行停药或频繁换药，造成依从性差，只有不到1/3的患者得到了恰当的治疗[9]。能够快速起效的措施在该病的治疗中非常重要，能增加患者的依从性，改善患者预后，提高患者的生活质量，降低复发、自杀风险。选择合适的方法提高治疗效果及缩短起效时间仍值得在临床中探索。

本研究结果显示，治疗2、4、8周，观察组HAMA评分和PDSS评分均低于对照组，观察组有效率高于对照组。这表明采用帕罗西汀联合生物反馈可以缩短病程，使帕罗西汀更快起效，增强治疗效果。生物反馈的有效性可能与惊恐障碍的发病机制有关。惊恐障碍与大脑的某些区域过度兴奋有关，脑成像研究显示，在边缘系统、杏仁核和额叶区域，患者脑血流量和神经递质受体活动增加导致大脑功能紊乱；生物反馈利用收集的异常脑电和肌电信号，将信号转化为视觉或听觉信号反馈给患者，根据控制论和操作条件反射理论，提供不同的治疗模式，通过反复训练、学习增加大脑的α波活动，调整大脑的功能，使患者达到精神和躯体深度的放松状态，从而改善惊恐障碍的症状[8,10]。生物反馈治疗能够改善惊恐障碍的症状和严重程度，还能够改善孕产妇和普通人群的焦虑症状，增强药物的疗效[11-12]。生物反馈能够明显改善精神疾病患者的焦虑症状，增强帕罗西汀的抗焦虑作用[13-14]，这与本研究结果一致。

本研究结果还发现，联合生物反馈治疗能够降低惊恐障碍患者苯二氮卓类药物的使用率。国内外指南均将5-羟色胺再摄取抑制剂作为惊恐障碍的一线用药。因苯二氮卓类药物起效迅速，目前仍被广泛应用于惊恐障碍的联合治疗中。但应用苯二氮卓类药物时会存在一些无法避免的副作用：(1)最常见的为嗜睡，患者身体不协调或共济失调，反应时间延长，导致车祸或者精细操作出现问题等；(2)影响患者的认知功能，造成不可逆转的潜在记忆损伤；(3)长期使用造成躯体依赖、药物滥用，停药时大多会出现焦虑、失眠、易怒、颤抖等戒断反应[15-16]。联合生物反馈可降低苯二氮卓类药物的使用率，降低了上述不良反应发生的风险。本研究结果显示，观察组TESS评分与对照组无明显差异。有研究发现，生物反馈能够增加帕罗西汀的疗效，而不增加不良反应[14,17]。

生物反馈联合帕罗西汀治疗惊恐障碍，能够缩短药物起效时间并增强药物治疗效果，减少苯二氮卓类药物的使用剂量。但本研究也存在一些不足之处，如未进行长期随访，未观察对长期复发率的影响，对生物反馈的作用机制未进行深入研究。需要进一步研究以证实生物反馈疗法对惊恐障碍的效果。