肿瘤免疫治疗相关不良事件的研究进展

谢茜，杨继元

长江大学附属第一医院/荆州市第一人民医院肿瘤科，湖北 荆州 434000

恶性肿瘤是威胁人类健康的一类重大疾病，而恶性肿瘤的生长和进展与免疫抑制有关。肿瘤细胞通过不同的机制逃避免疫监测，包括激活抑制抗肿瘤免疫反应的免疫检查点通路。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出现是免疫肿瘤学的革命性里程碑。ICI通过阻断共抑制信号通路，激活抗肿瘤免疫应答，促进免疫介导的肿瘤细胞清除。尽管ICI的广泛应用在一定程度上提高了抗肿瘤效应，但免疫相关不良事件（immune-related adverse effect，irAE）的出现仍需引起重视。充分认识irAE并给予及时的发现和补救对于肿瘤患者意义重大。目前，类固醇药物是irAE的主要治疗药物，但其对抗肿瘤效应的潜在影响仍有待探索。

1 免疫检查点抑制剂的概念及作用机制

T细胞是抗肿瘤免疫的核心执行者，T细胞的活化需要抗原呈递细胞提供的第一信号和协同刺激分子提供的第二信号的共同刺激。协同刺激分子不但提供增强免疫的共刺激信号，而且提供抑制免疫的共抑制信号，从而达到调节免疫功能的作用。在肿瘤微环境中，免疫抑制分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）及其配体程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）明显过表达[1]，其也是目前研究较多的免疫检查点。CTLA-4通过阻止T细胞抑制信号产生，调节T细胞活化的程度进而促进T细胞进一步增殖，进而达到抗肿瘤的作用。PD-1/PD-L1通过阻断T细胞与抗原呈递细胞的相互作用抑制信号的传导，促进活化T细胞的增殖进而杀伤肿瘤。

Hodi等[2]首次报道了抗CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗（ipilimumab）可明显提高晚期恶性黑色素瘤患者的总生存率，为恶性肿瘤的免疫治疗奠定了基础。随后，有研究相继报道了抗PD-1单克隆抗体纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）在黑色素瘤中也表现出较强的抗肿瘤作用[3-4]。自此，ICI陆续应用于其他类型恶性肿瘤的治疗中，疗效较好。

Aso等[5]研究发现，在使用nivolumab或pembrolizumab单药治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，出现皮肤反应的患者的总有效率较高，无进展生存期明显延长，且类风湿因子可能是免疫相关皮肤反应的独立预测因素。Sakata等[6]研究发现，高肿瘤负荷是非小细胞肺癌患者发生严重irAE的重要独立预测指标。对免疫治疗不良反应相关预测因子的研究将为恶性肿瘤患者提供更加个体化、精准、有效的治疗。

2 irAE

ICI在打破机体免疫系统的平衡而杀伤肿瘤细胞的同时，也导致一定的自身irAE的发生[7-8]。临床数据显示，多达90%的使用抗CTLA-4抗体和70%的使用PD-1/PD-L1抗体的患者发生不同等级的irAE[9-10]。大部分irAE发生于抗CTLA-4[11-12]或抗PD-1[13]治疗启动后的3～6个月内，这些不良反应主要涉及皮肤、胃肠道、肝、肺、内分泌腺体等，也涉及心血管系统及机体其他各组织器官。

2.1 皮肤和黏膜毒性

研究发现，皮肤毒性是抗PD-1药物（nivolumab和pembrolizumab）、抗CTLA-4药物[ipilimumab、曲美母单抗（tremelimumab）]和抗PD-L1药物[阿特珠单抗（atezolizumab）、度伐单抗（durvalumab）、阿维鲁单抗（avelumab）]最常见的不良反应[14-23]，主要表现为局限性黄斑、丘疹和瘙痒，其他广泛的皮肤病表现也可能发生，包括牛皮癣、痤疮样皮疹、自身免疫性皮肤病（如大疱性类天疱疮、皮肌炎、斑秃）、结节病、指甲异常或口腔黏膜改变等。且抗CTLA-4药物与抗PD-1药物联合使用所观察到的皮肤irAE比单药使用的PD-1或CTLA-4抑制剂更频繁、更严重、更持久，且发展更早[18-19]。早期识别和治疗被认为是减轻病变严重程度的关键。局部联合使用皮质类固醇和口服止痒药物对1～2级irAE有效。使用类固醇前必须排除皮肤感染。对于3～4级irAE，皮肤活检对于皮肤损伤的组织学分类是必要的，同时应全身使用类固醇以控制不良反应的发生。

约5%接受ICI的患者存在口干的症状[12]，此种情况下，必须首先排除口腔念珠菌病及干燥综合征A、干燥综合征B等自身免疫性疾病。除了使用具有润滑作用的滴眼液外，皮质类固醇冲洗或毛果芸香碱亦有助于缓解症状[24]。

2.2 胃肠道反应

结肠炎是与当前ICI治疗相关的常见不良反应之一，也是患者停用免疫治疗药物的重要原因，尤其是使用免疫治疗联合PD-1和CTLA-4阻断剂进行治疗的患者[25-29]。免疫治疗相关的肠炎通常对皮质醇有反应，小部分患者需使用肿瘤坏死因子-α抑制剂英夫利昔单抗或整合素抑制剂维多珠单抗（vedolizumab）进行二次免疫抑制[26,29-33]。

ICI相关结肠炎的治疗以皮质类固醇为主。Hughes等[34]在一项回顾性队列研究中将可疑ICI相关结肠炎通过内镜检查结果和组织病理学分型分为显微镜下结肠炎和非显微镜下结肠炎，结果显示，显微镜下结肠炎患者对布地奈德有反应，并且部分患者在使用布地奈德的情况下能够完成免疫治疗的疗程，虽然大部分患者由于其他irAE的出现终止了免疫治疗。这些发现为内镜在可疑免疫相关胃肠道反应患者分层中的常规应用提供了可靠的理论基础，并为无明显黏膜损伤证据的ICI诱导的黏膜炎症患者提供了合理的替代治疗策略。

2.3 内分泌毒性

研究表明，约5%接受ICI治疗的恶性肿瘤患者可能会出现不同级别的内分泌紊乱[35]，且常不可逆转。内分泌系统的irAE包括垂体炎、甲状腺功能障碍、胰岛素缺乏型糖尿病、肾上腺功能不全等[7]。

垂体炎：垂体炎主要与抗CTLA-4治疗有关，可影响约10%的肿瘤患者[36]。垂体炎很难诊断，症状视垂体激素部分或全部缺失所致靶器官功能障碍程度的不同而不同，激素包括促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、生长激素或催乳素。垂体炎患者可表现为头痛、疲劳、肌肉无力、皮肤苍白、便秘、体重减轻、厌食、恶心等非特异性症状，以及反映特定激素缺乏的相关症状，如TSH轴的功能障碍可表现为体重增加、便秘、心动过缓；LH/FSH缺乏可导致勃起功能障碍或闭经；ACTH缺乏可引起直立性低血压、低血糖或低钠血症等[36]。垂体炎治疗的基础是使用适当剂量的激素，如甲状腺激素和类固醇。

甲状腺功能减退：在使用ICI进行治疗的过程中，甲状腺功能减退被认为比甲亢更常见[4,9]。患者需定期检测甲状腺功能状态，当TSH水平升高时，需重点关注游离甲状腺激素水平，并且应进行适当的甲状腺激素替代治疗。对于少数甲状腺功能亢进的患者，建议使用非选择性β受体阻滞剂作为初始治疗药物以缓解甲状腺功能亢进的症状，而对于重度甲状腺功能亢进的患者可使用大剂量糖皮质激素。甲状腺功能亢进几乎在所有患者中均能自行消退，并逐渐演变为甲状腺机能减退症[37]。

2.4 肝脏毒性

在使用ICI进行治疗的过程中，低于5%的患者会出现免疫相关性肝炎[38-40]。此类患者通常无症状，仅表现为不明原因的谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高。排除肝炎病毒感染、肝转移、胆石症、药物及食物等所致肝功能损害后，应高度怀疑ICI相关性肝炎。ICI相关性肝炎的确诊需依赖于病理检查，病理表现为肝小叶弥漫性T细胞浸润及伴有内皮炎的中心静脉损伤，应使用类固醇药物进行治疗[3]；对于类固醇难治性病例，可考虑加入硫唑嘌呤或霉酚酸酯[41]。

2.5 肺部病变

研究发现，在接受免疫治疗的患者中，约1%的患者发生免疫相关肺炎[40,42-43]，当患者出现干咳、进行性气短和轻微的吸气爆裂声等呼吸系统症状或体征时，应特别警惕，严重者可能危及生命。在疑似免疫相关肺炎患者中，需先排除左心室功能不全、肺部传染性病原体感染和非典型病原菌感染。同时行胸部计算机断层扫描（CT）和肺活量测定，免疫相关性肺炎影像学特征表现为肺下叶磨玻璃样病变和（或）弥漫性结节样浸润[44-45]。对于免疫相关肺炎，采用全身类固醇药物进行治疗是有效的[46-47]。若类固醇药物治疗无效，则可以考虑使用英夫利昔单抗进行额外的免疫抑制。

2.6 心脏毒性

心脏毒性反应是irAE中非常严重的不良反应，包括心力衰竭、心肌梗死、心脏停搏、心脏压塞、心肌炎等。其中，与ICI相关的心肌炎的发生率为0.1%～1.0%，病死率为25%～50%[48]。心脏毒性出现的可能机制包括心脏对外周免疫耐受性降低和（或）心脏与肿瘤拥有共同的T细胞抗原[49-50]。ICI所致的心肌炎，临床表现从无症状的心脏生物标志物水平升高发展到心力衰竭、心律失常和心源性休克。心电图、心脏损伤生物标志物和心脏影像学表现在心脏毒性反应的评估中起重要作用。心内膜下心肌活检是诊断心肌炎的“金标准”。与其他irAE一样，ICI相关心脏毒性的治疗包括使用糖皮质激素能够抑制患者自身免疫反应。对于有症状的患者，最初的治疗包括静脉注射甲泼尼龙，剂量为每日1 mg/kg[49]。对于无明显心力衰竭或血流动力学不稳定的患者，已提出口服强的松每日1 mg/kg的替代方案，并根据心肌损伤标志物和左室功能的改善率逐步决定激素减量的进度，总治疗时间为1个月及以上。在使用糖皮质激素进行治疗的同时，可以静脉注射免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、他克莫司、霉酚酸酯和英夫利昔单抗[51]。因英夫利昔单抗可能引发或加重心力衰竭，故对左心功能减低的患者不建议使用。迅速识别和治疗心脏毒性至关重要，需要肿瘤学和心内科专家的密切配合。

3 小结与展望

综上所述，虽然在临床应用中ICI患者的总体耐受性良好，但患者仍然会发生严重甚至危及生命的不良反应。及时发现并给予相关补救措施对于改善恶性肿瘤患者的预后具有重大意义。寻找有意义的irAE的生物标志物是今后免疫治疗领域面临的又一巨大挑战。同时，免疫检查点的阻断对肿瘤患者生活质量的长期影响和类固醇药物治疗irAE对抗肿瘤效果的潜在有害影响应在今后的研究中进行进一步深入的评估。