眼科临床试验常见质量问题

廖瑞莲

(中山大学中山眼科中心临床研究中心，广州 510060)

临床试验是新产品上市的必经阶段，各期临床试验的资料是产品审查的关键内容，是药物注册上市的主要依据。临床试验的质量直接关系到人民群众的生命安全[1]。2015年7月22日国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA；前身China Food and Drug Administration，CFDA)组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据核查工作，当时1 622个注册申请，其中193个免临床，余下的应该进行自查核查的药物项目共1 429个。截至2016年2月22日，企业主动撤回1 136个，占需要自查核查总数的79%，撤回和不通过的项目合计1 184个，占需要自查核查总数的83%。截至2016年3月1日，仅剩224个注册申请(扣除免临床)[2]，这就是行业的“722 风暴”。722 风暴后，行业内逐渐衍生出临床试验现场管理组织(site management organization，SMO)、稽查等服务，以提高项目的质量。经过几年时间的沉淀，目前项目的质量有了很大的提高，但在项目质量控制(以下简称质控)过程中，仍然发现很多问题，有待进一步解决。中山大学中山眼科中心于2013年9月被NMPA批准为国家药物临床试验机构，2017年5月完成机构复核，2018年10月完成医疗器械临床试验机构备案，2020年1月完成药物临床试验机构备案，认定专业为眼科。近几年眼科出现了很多大型多中心临床试验，如雷珠单抗治疗新生血管年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration，AMD)，康柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)等，有力促进了眼科临床试验的大力发展，也使眼底病的治疗获得了重大的突破[3]。本文统计722风暴之后本机构承担的药物和医疗器械(含诊断试剂)临床试验项目质控中发现的问题，分析和探讨其产生的原因，同时针对眼科专业的特殊性，提出整改措施，为规范临床试验执行做好铺垫。

1 统计方法、范围及内容

1.1 统计方法

本文采用频数(百分比)方法来描述质控问题。

1.2 统计范围

本次统计2015年1月1日至2020年4月30日，本机构共承担临床试验58项，其中药物类31项，医疗器械类27项(含诊断试剂)。收集整理项目实施过程中质控的问题，并将其分类整理(表1，2)。

1.3 统计内容

机构质控员在项目启动、首例入组、中期入组(入组例数达半数)、结题及其他节点质控，通过查阅研究者文件夹、受试者文件夹、知情同意书、产品管理等资料来了解项目实施的筛选、入组、产品发放、随访等环节是否按照方案和标准操作规程(standard operating procedure，SOP)执行。通过查阅医院信息系统(hospital information system，HIS)、实验室信息管理系统(laboratory information management system，LIS)、医学影像信息系统(picture archiving and communication system，PACS)等信息系统溯源各项检查记录。根据医嘱、产品发放、回收记录表等表单检查产品的使用是否规范。通过审核生物样品采集、接收、处理、保存等相关信息记录来确认是否符合方案和SOP的规定[1]。

表1 项目数量Table 1 Number of projects

表2 临床试验质量控制问题Table 2 Quality control problems in clinical trails

2 统计结果

2.1 存在问题

机构质控员对58个项目进行89次质控，主要包括下面问题。

方案依从性：1)受试者不符合入选标准或符合排除标准仍入组；2)访视缺失或超窗；3)访视漏查或检查不符合方案和SOP要求；4)使用方案违禁用药；5)结果异常未对受试者进行随访。

原始记录，病例报告表(case report form，CRF)：1)填写不完整、不规范、不准确；2)与CRF中数据不一致；3)合并用药漏记或者记录不全；4)严重不良事件、不良事件漏记；5)日记卡填写不齐全。

溯源：1)受试者信息不完整，缺少受试者姓名、性别等信息；2)报告时间逻辑有误；3)溯源的实验室记录与纸质版不一致；4)研究者未对检查结果进行阅读和判断临床意义；5)验单无法溯源。

知情同意书：1)信息填写不完整，伦理联系方式未填，受试者和研究者漏填联系方式、日期；2)未记录知情过程；3)受试者和研究者笔迹一样，代签；4)特殊人群(包括儿童、弱视受试者等)签署不符合药物临床试验质量管理规范(good clinical practice，GCP)要求；5)知情签署日期晚于筛选日期。

产品管理：1)未按要求对产品进行温度、湿度监控；2)产品超过保存要求后，未按要求上报及评估产品可用性；3)产品未经过伦理备案就使用；4)处方填写不完整，药品管理员未签字；5)产品进销存不一致；6)产品超过有效期未回收。

人员问题：1)研究者缺少简历，GCP，执业证书等文件；2)人员职责分工不合理，临床研究协调员(clinical research coordinator，CRC)执行医学判断工作；3)研究者未被授权或授权时间晚于参加试验时间。

从表2可以看出：原始资料，CRF问题的占比最大(＞50%)，质控过程中发现抽查的病例基本存在问题，这反映出执行环节的不严谨，填写标准不统一，甚至很多填写不符合方案的要求，项目没准备好就匆忙启动，相关培训工作不到位；其次是方案依从性和知情同意书问题，这部分问题相较于722风暴之前有明显改善，722风暴之前很多项目组为了促进度，出现知情同意书代签，大量受试者误纳，随访检查大比例遗漏、超窗等问题。而现在更多的是规范性问题。接下来是溯源的问题，随着这几年医院信息技术的快速发展，信息化在医院发挥着越来越重要的地位，系统也趋于完善，无法溯源的比例很少，发现更多的是不完整、不一致等问题；人员方面，受制于医疗模式，医生更偏重于临床，对于研究的投入程度显然不够，申办方/合同研究组织(contract research organization，CRO)求着研究者做项目的困境仍然没有改善。不过随着近几年SMO的大力发展，CRC成为了项目中不可或缺的角色，协助研究者分担很多工作，这也是项目质量提高的重要原因。最后是产品管理问题，随着各机构GCP药房的成立，产品的管理有专门的地方、专职人员负责，在产品管理上出现的问题较少。

眼科临床试验的受试者主要来源于门诊，住院患者占的比例很低，中心推行日间病房模式，因此较少住院病历的问题；其次受制于专科医院的原因，检查项目有限，大部分均为常规检查，其他检查无法进行，需要外送至第三方检测公司或去其他医院进行，获取结果的时间延后，从而导致一些方案依从性、结果无法溯源等问题。

2.2 原因分析

在项目执行过程中，研究者对GCP的理解不够充分，意识淡薄，临床工作繁忙，无暇顾及临床试验项目，分工不明确，过于依赖临床监查员(clinical research associate，CRA)和CRC，存在代工现象；申办者/CRO过于注重入组速度，容易忽视质量，CRA素质参差不齐，质量控制体系缺乏或者不完善；机构监管力度不够，质控员无法发现专业性问题，质控力度有限，使项目的质量在各个环节均无法保障，带来隐患。

3 解决措施

3.1 加强培训，强化计划-执行-检查-处理循环的应用

临床试验离不开培训，无论是基础的GCP培训，还是项目的培训都影响着项目的质量。临床试验的实施是个计划-执行-检查-处理(Plan-Do-Check-Action，PDCA)循环的过程[4]，总结失败的教训并制订纠正措施，再培训让循环不断运转，从而达到保证项目质量的目的。

3.2 加强质控，丰富质控模式

目前常规质控停留在资料检查、整改和反馈的流程，其问题获取有一定滞后性，效率有待提高，在现有模式的基础上，可以根据项目和中心实际情况，增加现场质控、协同访视等新模式，提前根据项目特殊性、既往项目经验制定质控计划，有针对性的进行质量控制。

3.3 构建质量控制体系

项目风险是不可避免的，每个项目均有其特殊性，例如住院的项目，需要重点关注住院病历；再如随访频繁的项目，需要重点预防失访、超窗等。实际质控过程中却发现不同项目组的处理方法大相径庭，分析其原因无非是人或体系的问题，一定程度上人员的选择是被动的，体系的建立却是主动。近几年质量控制体系建立的理念已经在行业内流行，无论是机构还是申办方，都逐步建立了自己的质量体系，但仍然有很多新机构、规模小的申办方单靠几个人撑起项目；也有很多建立了质量体系，但流于形式，没有与实际情况接轨。因此应当建立具备可操作性、适配性、时效性、基于风险的质量管理体系。借助体系的力量规范项目、人员，以达到提高项目质量的目的。

3.4 加强产品管理

从申办方发出产品，至中心产品管理员接收、保存、发放、回收，到最后产品的回收和销毁，全流程加强管理，确保每个环节有复核，能够及时发现问题[5]。

3.5 培训专业研究团队，明确人员分工

制度，SOP和具体事务都需要人去完成，要保证有足够经过GCP培训的研究人员投入，否则一切都是空谈[6]。项目的运行是团队工作，单靠质控员或研究者的努力和一时热情是远远不够的，需要在项目实施前，按照试验合同、医院管理制度明确各试验人员(包括主要研究者、协调研究者、产品管理员、协调员、监查员等)职责和分工，项目实施过程中监督，保证各司其职。

4 结语

临床试验的质量管理一直是个讨论不完的话题，伴随着今年4月份新版GCP的出台，里面对于项目质量有更新的要求。质量控制体系、监查计划、稽查计划、基于风险的监查[7]等来源于三方协调指导原则-药物临床试验质量管理规范(ICHGCP)的词语写入规范中，意味着对于项目的质量有着更高的要求，无论是申办方/CRO还是机构，都要沉淀下来去学习GCP，按照新的要求去梳理SOP、体系，从而提高质量管理能力。严格执行规范化管理和质量控制，才能保证临床试验过程规范，数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全，才能保证临床试验的高质量完成。我们努力做好临床试验各个环节的质量控制，保证临床试验的科学性和真实性，才能保障药品上市后的安全性。