主观认知下降的影像学研究进展

郝尚慈 综述， 席 芊 审校

(同济大学附属东方医院医学影像科，上海 200120)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病，中国已经发展成为世界上AD患病人数最多的国家，并呈现不断增长的趋势，目前仍未得出应对AD的有效方法。主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD)被认为是AD的临床前阶段，许多证据表明SCD与AD具有相似的病理生理学改变，SCD个体为AD的高风险人群。早期识别SCD有助于及时采取干预措施，有效降低进展至痴呆的风险。SCD的临床诊断具有多样性，包括神经心理学测验、脑脊液生物标志物、基因检测、神经影像成像技术等。由于神经影像成像技术敏感性高可以识别SCD脑组织微观结构的变化，是目前应用最广泛的研究方法。本文就SCD影像学研究进展进行综述，以期为SCD早期诊断提供新的思路。

1 SCD

AD是一种神经退行性疾病，主要临床表现为记忆功能丧失、语言功能及逻辑思维能力障碍，最终导致患者完全丧失独立工作和生活的能力[1]，其特征性病理改变为β淀粉样蛋白(amyloid-beta peptide, Aβ)过量沉积和Tau蛋白磷酸化形成的神经纤维缠结AD对我国老年人群的身心健康和日常生活构成重大威胁。然而，目前仍未得出治疗AD的有效药物和方法，由于AD脑组织损伤的不可逆性，早期识别和早期干预尤为重要。

2011年，美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会将AD分为3个阶段，即痴呆阶段、痴呆前有症状阶段和无症状临床前阶段。轻度认知障碍(mild cognitiveimpairment, MCI)是介于正常衰老和AD之间的状态，其存在认知功能障碍，但未达到痴呆的程度。SCD被认为是MCI之前的一个阶段，即AD临床前阶段。SCD是指个体主观上认为自己较之前正常状态有记忆或认知功能下降，但客观神经心理测试和日常功能的认知表现在正常范围内。有学者提出SCD增加了进展至AD的风险，另有证据表明SCD与AD具有相似的病理生理学改变，进一步证明SCD为AD的高风险人群[2]。SCD提出的重要意义在于使AD的早期诊断和防治成为可能。

2 SCD临床概述

SCD的临床诊断具有多样性。蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和简易精神状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)是目前筛查和评估认知功能障碍最常用的方法[3]。由于SCD是主观感觉记忆下降，而客观神经心理测试在正常范围，Gifford等[4]制订了SCD自测表(SCD-Q),将SCD与正常认知区分开来，可以作为SCD的早期筛查工具。Sanabria等[5]提出面孔-名字联想记忆测试(face-name associative memory exam, FNAME)，研究发现FNAME评分与Aβ负荷呈负相关，这对检测SCD患者的记忆缺陷有重要价值。由于传统的神经心理评估工具敏感性低而无法识别SCD个体的轻微认知改变，并且受到其他相关疾病等诸多因素的影响，生理、生化和神经影像学生物标志物可能是SCD的重要诊断方法。

研究表明，载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)ε4基因与非痴呆老年人大脑Aβ沉积有关。ApoEε4基因携带者进展至AD的风险显著增加，其纯合子携带者发病时间更提前，患病风险更高[6]。因此ApoE基因检测有助于发现AD临床前期患者。Keegan 等[7]研究发现,MoCA评分与年龄呈负相关，其相关性受ApoEε4基因的影响。Mazzeo 等[8]在基因水平对70例SCD患者以及31例MCI患者进行了平均7年的随访，结果发现KIBRA T等位基因加速了SCD和MCI的进展。Rolstad等[9]提出β淀粉样蛋白42 (Aβ42)是预测AD临床进展的最佳脑脊液生物标志物。总tau蛋白(T-tau)和磷酸化tau蛋白(P-tau)是MCI进展至AD的有效预测因子[10]。AD患者的脑脊液Aβ42浓度降低，T-tau和P-tau水平升高。SCD较AD患者Aβ42水平明显增高[11]，且Aβ42水平与记忆测试表现和早期认知变化均具有相关性[12]。

3 SCD影像学研究进展

3.1 结构磁共振(structural MRI, sMRI)

sMRI主要通过测量大脑皮层的体积和厚度来反映大脑的变化。全脑萎缩率与认知功能下降密切相关，全脑萎缩率越高进展为痴呆的风险越高。研究[13]发现，与正常人相比，SCD和MCI均存在内侧颞叶、额叶的萎缩，SCD最先萎缩的是内侧颞叶，且萎缩程度与患者认知功能下降的程度有关。SCD患者海马、内嗅皮层、后扣带回、梭状回、海马旁回及楔前叶体积或厚度较正常对照组减小，因此SCD 患者除了额颞叶萎缩外，其他脑区也可能存在不同程度的萎缩[14-16]。Lim等[17]研究发现，SCD受试者皮质变薄模式取决于个体预后,与正常对照组相比，病情较稳定的SCD患者表现为双侧额顶颞叶弥漫性皮质萎缩；而病情逐渐进展SCD患者，表现与AD相似的皮质萎缩模式，即颞下区和颞中区萎缩，提示SCD可能为AD的临床前阶段。

海马萎缩是AD的重要特征之一。Zhao等[18]对AD、MCI、SCD和正常对照组海马亚区的体积进行测量，研究结果表明随着AD的病程进展，海马CA1、下托、分子层、海马伞的体积呈现逐渐萎缩的趋势。海马CA1最先出现萎缩且很有可能与患者的记忆相关[19]。另有学者[20]发现SCD患者胆碱能基底前脑核(chBFN)的总体积明显减少，其中Ch1/2和Ch4p亚区最为明显。然而，关于SCD海马和杏仁核左右不对称性的研究较少，Yue等[21]研究发现，SCD和MCI右侧海马及杏仁核体积均明显小于健康对照组(health control,HC),左侧杏仁核大于右侧(左右差异程度MCI>SCD>HC)，左侧海马小于右侧(左右差异程度HC>SCD>MCI)；此外，SCD右侧海马和右侧杏仁核体积与MMSE、MoCA具有相关性，该研究进一步证实了SCD与HC在大脑微观结构上存在差异。

内侧颞叶萎缩视觉评分量表(MTA-scale)是评估AD内侧颞叶、海马萎缩程度最普遍的工具，与测量海马体积相比可行性更强。研究表明，MTA分级可以将AD与其他类型痴呆或正常人区分开来，并且预测从MCI进展至AD的风险[22]。对于AD和MCI的识别，海马3体积的测量优于MTA分级。Van Rooden等[23]发现评估SCD海马的萎缩，MTA分级较海马体积的测量更加敏感。MTA评分随着年龄的增长而增加，MTA分级最初的临界分数(≥2)假阴性率相对较高，许多研究表明基于年龄的MTA分级临界分数有更高的准确性，可能更适用于临床实践中AD的鉴别诊断[24]。

3.2 功能磁共振(functional MRI, fMRI)

功能性磁共振成像是研究脑功能内在特性的重要非侵入性手段,可以显示大脑各个区域内静脉毛细血管中血液氧合状态所起的磁共振信号的微小变化。血氧水平依赖功能MRI(blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI)成像是目前应用较广泛的方法，主要基于静息态和任务态两方面进行研究。

3.2.1 静息态功能MRI 低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)分析法主要通过对全脑每一体素的信号强度及时间序列参数进行运算后得出BOLD信号,它反映静息状态下自发性神经元活动。Sun等[25]利用ALFF分析法和sMRI进行研究，结果显示SCD受试者双侧顶下小叶、右枕中、下回、右颞上回和右小脑后叶低频振幅高于对照组，而灰质体积差异并不显著，说明SCD患者自发性功能活动变化早于结构的改变。默认网络(default mode network, DMN)是指人脑在无任务的静息状态下，仍持续进行着某些功能活动的脑区所构成的网络，在全脑信息整合和传递方面发挥了关键作用。研究发现SCD已经普遍存在功能连接改变，多个参数介于HC与MCI组之间[26]。SCD患者右侧海马区DMN连通性减低，且下降程度低于MCI，DMN连通性可能对AD早期神经退行性改变更加敏感[27]。Viviano等[28]研究发现，SCD患者后记忆系统的各个区域表现出较低的功能连通性(functional connec-tivity, FC)，压后皮质与楔前叶之间最为显著，这与AD具有相似之处，提示潜在早期痴呆的可能。SCD的FC减低主要位于左内上额叶、左侧楔前叶、左侧顶叶、右侧楔叶、双侧距状皮层，而后扣带皮层及楔前叶的FC增强，提示患者可能存在功能代偿机制[29]。

3.2.2 任务态功能MRI 研究发现SCD患者与正常人相比，工作记忆表现并无差异,但在回忆情景记忆的过程中，右侧海马激活减少，右侧背外侧前额叶皮质的活动增强，提示SCD患者的海马存在功能障碍，并可能通过代偿机制维持记忆功能[30]。Rodda等[31]对SCD患者与正常对照组在进行语言情景记忆编码任务时的大脑活动进行比较，发现两组均激活左侧前额叶皮质和小脑，SCD额外激活左内侧颞叶、枕顶叶和内侧额叶皮质，其中SCD左侧前额叶皮质的激活强度与记忆表现相关，这种激活差异进一步提示SCD脑内可能存在代偿机制。

3.3 扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)

DTI是弥散加权成像(diffuion weighted ima-ging, DWI)的发展和深化,是一种用于描述水分子扩散特征的技术，能有效观察和追踪脑白质纤维束，直接从微观结构水平反映神经元功能的改变。DTI参数主要包括平均扩散系数(mean diffusivity, MD)、部分各向异性(fractional anisotropy, FA)、径向扩散系数(radial diffusivity, RD)、轴向扩散系数(anxial diffusivity, AD)和各向异性模型(mode of anisotropy, MO)。FA和MD可以反映脑白质微观结构的完整性，AD及RD有助于评估轴索和髓鞘的损伤程度。与正常人相比，SCD患者FA值减低，RD、MD及AD值增高，这些脑白质纤维束的广泛改变可能直接导致早期记忆功能的变化[32]。Ohlhauser等[33]研究发现SCD患者脑白质完整性明显降低，且DTI参数与SCD患者的执行功能之间存在相关性；SCD患者脑白质的微小变化介于MCI组与正常对照组之间，进一步证明了脑白质完整性减低可能是预测SCD风险的早期标志。Hong等[34]将SCD受试者分为高风险与低风险两组,高风险较低风险组存在更多的脑白质微观结构破坏，表现为海马、海马旁回、缘上回和部分额颞叶的FA值减低，而灰质的宏观结构变化并无差异。另有研究[35]发现SCD患者内嗅皮层萎缩，而海马体积未发生改变，SCD患者内嗅区和海马的FA值较低、MD值较高，提示SCD患者内嗅区的宏观和微观结构均发生改变，而海马仅表现为微观结构的变化。MO较早应用于AD与MCI的研究，但较少应用于SCD。MO反映扩散张量的形状，其优点是即使在有多方向纤维的区域，也能够捕捉到脑白质的细微变化。Brueggen等[36]研究发现，与正常对照组相比，SCD在前放射冠、上下纵束、扣带回、胼胝体压部的FA及MO值减低，在前放射冠、上下纵束、扣带回的MD值较高，AD与MCI组在胼胝体和颞叶脑区的FA及MO值减低、MD值增高，由此可见，DTI参数有助于识别AD的高风险人群。

3.4 PET/SPECT

氟代脱氧葡萄糖(fludeoxyglucose, FDG)PET通过测定大脑脱氧葡萄糖代谢率反映大脑神经元功能的变化，目前最常用的显像剂是18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)，常应用于神经变性疾病。研究表明[37]SCD患者即使脑血流灌注在正常范围，也可能存在代谢异常，说明脑代谢对于早期识别SCD更加敏感。SCD患者右侧楔前叶和左侧顶叶代谢减低，脑室周围代谢减低[38]，MCI患者还存在顶叶、中央前额叶的代谢减低，可能反映认知功能减退的进一步发展。另有研究[39]发现SCD患者左侧颞上回、右侧后扣带回、左侧海马旁回、右侧舌回、右侧角回代谢减低，且执行功能与右侧后扣带回代谢率呈正相关，提示SCD患者应注意监测执行功能与大脑代谢随时间变化的情况。国外研究者根据AD的神经病理基础和脑脊液生物标志物发展多种放射性示踪剂用于匹配不同的淀粉样蛋白(例如Aβ或Tau)。Snitz等[40]研究发现SCD患者在额叶、外侧颞叶及顶叶的Aβ沉积量高于正常老年人。正常老年人无论是否存在Aβ沉积，其颞叶均易出现Tau蛋白聚集[41]。SCD患者的病程进展主要与内嗅皮层Tau负荷增加有关[42]。

PET/MRI是将分子成像、结构和功能成像融合的新技术，具有高特异性、高敏感性，高分辨率、无电离辐射等优势。Scheef等[43]对31例SCD患者和56例健康对照组进行了FDG-PET和sMRI检查，发现SCD患者右内侧颞叶代谢增高。Teipel等[44]利用同样的扫描方法发现Aβ沉积与认知功能下降和灰质萎缩均具有相关性。T-tau和DTI参数被认为是轴突损伤的标志物，Stenset等[45]研究发现SCD和MCI患者的DTI参数与T-tau水平具有相关性。Rossini等[46]通过HMPAO-SPECT发现SCD与MCI患者颞叶内侧脑血流均有减低，MCI更加显著，AD具有相似的低灌注模式，该研究进一步证实SCD和MCI患者为AD的高风险人群。

4 展 望

SCD概念的提出扩大了AD的临床范围，使AD的防治关口再次前移。我国对SCD的研究尚处于起步阶段，临床对AD的认识相对滞后。近年来，关于SCD的诊断有了许多新进展，但尚未得出标准化的研究方法。未来需要大样本、多中心、长时间的纵向研究来验证和扩大现有的发现，并得出有效的诊疗方案。在目前投入研究的众多方法中，神经影像技术是比较有前景的，多模态MRI凭借其无创、精准、简易、低成本等优势成为目前应用较广泛的研究方法。PET逐渐被应用于AD的研究，特别是PET/MRI引起了临床各界的广泛关注，其扫描时间和成本效益限制了临床的应用及发展，PET/MRI对SCD的识别将是未来需要重点关注的发展方向。