2019年V1版本《NCCN结直肠癌临床实践指南》更新解读

赵 姗，吕英谦

(河北医科大学第二医院肿瘤二科，河北 石家庄050000)

美国综合国立癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 于 2019年3月15日在线发表了《NCCN结肠癌临床实践指南》和《NCCN直肠癌临床实践指南》2019年V1版本，每年的第1版为主要更新。结肠癌指南与2018年V4版本比较，直肠癌指南与2018年V3版比较，两者总体更新原则一致，笔者从诊断、辅助治疗和新辅助治疗以及转移性结直肠癌的治疗策略等方面分别进行解读。

从疾病的诊断方面修订了微转移的定义，在原先KRAS/NRAS WT患者的治疗适应证中增加了BRAF WT，突出了“BRAF”作为指导治疗的指标，即在所有标记“KRAS、NRAS野生型”作为标记的地方，需同时标记为“BRAF野生型”，增加了Lynch综合征的诊断。

《指南》在病理评估原则中对“前哨淋巴结和通过免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)检查微转移”章节作了部分修改和补充，提出需进行更详尽的组织学和(或)IHC检查的方法检查淋巴结(前哨或常规)，以此有助于发现是否存在转移性疾病。IHC是指对肿瘤组织中的一些蛋白质进行染色，通过IHC或多HE水平发现单个细胞和(或)<0.2 mm的肿瘤细胞团块被认为是孤立的肿瘤细胞(pN0)。AJCC癌症分期手册第8版修正了微转移的定义，即将直径≥0.2 mm的肿瘤细胞团块或有10～20个肿瘤细胞定义为微转移，并建议将这些微转移视为标准的阳性淋巴结(pN+)。提出目前应用前哨淋巴结以及仅用IHC检测孤立肿瘤细胞的方法仍属研究性质，其结果用于临床决策时应特别谨慎。一些研究显示，经HE确诊的Ⅱ期(N0)结肠癌中，若IHC发现有角蛋白阳性的细胞则提示预后较差；但也有其他一些研究并未观察到这种生存差异。在这些研究中，存在孤立的肿瘤细胞则被视为微转移。2010年发表在JCO的一篇荟萃分析中，共纳入8项研究，共计1 359例结直肠癌患者，评估微转移和孤立性肿瘤细胞对预后的价值，分析结果提示微转移(≥0.2 mm)是一个重要的不良预后因素之一。另外一项国际前瞻性多中心合作小组研究旨在评估12-LN质量和淋巴结超声-分期对患者无病生存期(disease-free survival,DFS)的影响，结果显示pN0i-(病理检测为淋巴结阴性且IHC检测确认细胞角蛋白阴性)和pN0i+(分子分期标准或IHC检测为<0.2 cm的单个肿瘤细胞或小肿瘤细胞簇)患者的DFS分别为92.9个月和71.8个月，pN0i-和pN0i+患者的复发率分别为2.6%和16.7%，差异有统计学意义，说明存在孤立性肿瘤细胞的Ⅰ期或者Ⅱ期结肠癌患者DFS更短[1]。

所有转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者应对RAS(KARS和NRAS)和BRAF突变进行肿瘤组织基因分型。一项纳入共计4 562例BRAF V600E突变状态已知和MLH1启动子甲基化状态已知的CRC肿瘤患者的研究提示，MMR突变阴性、MLH1甲基化或表达缺失患者BRAF V600E突变率为65%，MMR突变阴性、MLH1 C区突变患者MLH1启动子甲基化率为47.07%。说明BRAF V600E突变和MLH1启动子C区甲基化是MMR基因突变阴性的强预测因子[2]。基于此，《指南》中突出了BRAF作为指导治疗指标的重要性。MLH1、MSH2、MSH6和PMS2是由已知在Lynch综合征中存在突变的4种错配修复的MMR基因所表达，通过IHC对肿瘤组织中的一些蛋白质进行染色，依据IHC染色结果进行判断， IHC检测结果正常即所有4种MMR蛋白正常表达。 当4种DNA MMR蛋白中1个或多个蛋白表达缺失即为异常或阳性IHC，即正常IHC为存在蛋白质染色(阳性)，异常结果指蛋白质染色缺失(阴性)。若IHC发现MLH1异常的病例，应继续对肿瘤组织进行BRAF V600E突变检测。在MLH1缺失的情况下如果存在BRAF V600E突变，绝大多数的病例将排除林奇综合征的诊断。BRAF V600E突变率与散发性癌症一致。然而，约有1%BRAF V600E突变(伴MLH1缺失)癌症是林奇综合征，故在BRAF V600E突变的情况下，对于有强家族史的病例，应该进行胚系突变筛查以除外林奇综合征[2]。

治疗方面，结直肠癌的辅助治疗策略较前有所改变。由于结肠癌异质性高，患者预后差异较大。多个研究团队针对Ⅱ期结肠癌患者辅助化疗生存获益进行了相关研究。进行O′Connor团队通过纳入24 847例Ⅱ期结肠癌患者的荟萃分析发现，75%患者有一个或多个不良预后因素，对于无论是否存在高危因素的患者，接受5-Fu辅助化疗均未获得生存获益[3]。而高危Ⅱ期结肠癌患者中，没有相关资料显示危险特征与化疗的选择有关。而另外2项临床试验均得出阳性结论，QUASAR研究和ACCENT研究结果对于Ⅱ期结肠癌患者的辅助治疗均获得支持性证据[4-5]。

发表在JCO的一项临床研究对于dMMR的状态与5-Fu辅助化疗的关系进行了观察分析，结果表明Ⅱ期dMMR肠癌患者5-Fu单药辅助化疗会带来不利影响。综合多项临床研究结果，2018年ASCO报道Ⅱ期结肠癌dMMR患者5-Fu辅助化疗并未带来生存获益。因此，《指南》推荐Ⅱ期结肠癌患者进行5-Fu化疗前进行MMR检测，中国指南同样推荐有条件者进行MMR检测，如为dMMR或者MSI-H，并不推荐氟尿嘧啶类药物单药辅助化疗；同样，多项综述及相关研究认为，Ⅱ期结肠癌术后予以5-Fu类单药辅助治疗时要行MMR基因检测，dMMR者不会从氟尿嘧啶治疗中获益，pMMR患者才考虑辅助化疗，dMMR者也可从FOLFOX化疗中获益。Ⅱ期dMMR肠癌预后较好，且dMMR的Ⅱ期肠癌患者不能从5-Fu/LV或卡培他滨单药辅助化疗中获益[6]。基于上述研究，《指南》中对于T4、N0、M0(MSI-H或dMMR)的Ⅱ期结肠癌患者仅建议术后观察；只有MSS的T4、N0、M0才建议术后辅助化疗[7-9]。

关注到发表在2019年ASCO GI中的一项临床试验，2009—2018年共纳入388例接受了新辅助治疗并且行TME手术的Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌患者，一组接受CRT(长程同期放化疗)治疗，另一组接受了SC-TNT(短程放疗-TNT)治疗，主要研究终点是pCR，结果表明，与CRT组相比，SC-TNT组pCR率更高(为25%)，说明在局部进展期的直肠癌患者中，SC-TNT的治疗效果与目前长程同期放化疗疗效相近[10]。对比SC-TNT和CRT的总生存期(overall survival，OS)和不良反应，可以从Polish-Trial Ⅱ临床研究结果得出结论，SC-TNT对比CRT而言，放疗时间更短，急性毒性更小，且3年OS率提高8%，效果值得期待[11]。2019年《指南》中针对T3、任意N分期的直肠癌患者新增以下方案作为治疗选择，即在短程放疗后序贯12～16周化疗(FOLFOX(优选)，CAPEOX(优选)，5-Fu/LV或卡培他滨，并且修改注脚t，新增“不推荐短程RT用于低位肿瘤或者距离肛外缘<5 cm的肿瘤”。

转移性结直肠癌的治疗策略是2019年《指南》更新的重点部分，新增了多种联合治疗方案，其中包括3药联合抗EGFR单抗的方案、针对BRAF V600E突变阳性患者的后续全身治疗方案、NTRK抑制剂以及维持治疗后原方案的再引入。2018 ESMO大会壁报讨论中，来自德国的AIO研究组的VOLFI研究旨在比较mFOLFIRI+Pmab一线治疗RAS野生型初始治疗不可切除mCRC的Ⅱ期随机对照研究，主要研究终点为客观缓解率(objective response rate，ORR)。研究共纳入96例患者，其中mFOLFIRI+Pmab(帕尼单抗)组63例，依据基线对转移瘤可切状态的评估，分层为队列1共65例，组织学确认和明确的不可手术或无法切除；队列2共31例，初始不可切，有机会获得二期切除，即根治性意图的二次切除机会。结果显示，在FOLFOXIRI方案基础上联合帕尼单抗能显著增加ORR，提高二次切除率[12]。基于以上研究，针对不可切除的同时性肝转移或肺转移患者，《指南》删除了有关帕尼单抗和西妥昔单抗的脚注说明，即BRAF V600E突变患者极不可能对帕尼单抗或西妥昔单抗产生应答反应(在不可切除的异时性转移或转移性疾病中也删除了该脚注，即COL-11，COL-D6或12)。新增的治疗方案包括：FOLFIRI+-帕尼单抗或西妥昔单抗(其中FOLFIRI联合方案作为2B类证据)(仅适用于KRAS/NRAS/BRAF基因野生型的左半结肠肿瘤)。2015年发表在《Eur J Cancer》中的一项针对西妥昔单抗或帕妥珠单抗随机化研究的荟萃分析结果提示，BRAF V600E突变患者接受EGFR抑制剂治疗对比单纯化疗并不能延长OS，故EGFR仅用于RAS WT的mCRC治疗[13]。为评估Dabrafenib(D)+帕尼单抗(P)，trametinib(T)+P、D+T+帕尼单抗治疗的疗效，一项针对BRAF V600E突变的CRC患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果表明，D+T+帕尼单抗治疗BRAF V600E突变患者获得令人鼓舞的结果[14]。另一项正在进行的BEACON CRC 3期临床研究评估康奈非尼(Encorafenib)+比美替尼(Binimetinib)+西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变患者耐受性好，且疗效改善持续[15]。2016年ASCO 对BRAF 突变的CRC三药联合的研究同样获得了关注，达拉非尼(dabrafenib，BRAF抑制剂)、帕尼单抗(EGFR抑制剂)和trametinib(MEK抑制剂)方案中35例患者中9例(26%)至少达到部分缓解(partial response，PR)；康奈非尼(encorafenib，BRAF抑制剂、 西妥昔单抗(EGFR抑制剂)、alpelisib(PI3K抑制剂)临床试验更新数据来看，28例患者中9例(32%)至少达到PR；Vemurafenib(BRAF抑制剂)+西妥昔单抗+伊立替康联合用药的数据中其中17例转移性CRC患者中6例(35%)至少达到PR[16]，在EGFR/BRAF双抑制剂的基础上增加第3种药物的疗效值得期待。 2017年ASCO-GI会议上，来自MD Anderson癌症中心的Scott Kopetz教授开展了一项针对BRAF突变mCRC患者的SWOG S1406研究，该项研究将携带BRAF突变并且RAS野生型mCRC患者99例随机分成2组，对照组50例接受伊立替康和西妥昔单抗治疗，试验组49例在对照组治疗的基础上加用BRAF抑制剂——维莫非尼(Vemurafenib)治疗。试验入组了曾经接受过一线和二线化疗、但未接受抗EGFR治疗的患者，并将是否曾接受伊立替康治疗作为分层因素，主要终点为无进展生存期(progression-free survival，PFS)。结果显示，与对照组比较，试验组PFS延长了2.4个月(4.4个月vs2.0个月)；并且在未曾接受过伊立替康的患者中，试验组与对照组的PFS差距更大(6.1个月vs1.9个月)。基于上述研究，2019年《指南》新增了2个针对BRAF V600E突变阳性晚期患者的后续全身治疗方案：即达拉菲尼+曲美替尼+(西妥昔单抗或帕尼单抗)；康奈非尼(Encorafenib)+比美替尼(Binimetinib)+(西妥昔单抗或帕尼单抗)。

新版《指南》推荐对晚期结直肠癌行NTRK基因检测，一项纳入NTRK融合基因阳性患者的研究结果显示，拉罗替尼(Larotrectinib)具有持续抗肿瘤活性的疗效[17]。基于上述研究，新增拉罗替尼作为NTRK基因融合阳性的转移性结直肠癌患者一种治疗选择。

当患者因进展以外的原因停止治疗后发生进展时应该如何选择治疗方案呢？OPTIMOX1研究显示[18]，奥沙利铂再诱导比例高的患者OS长，尤其适用于初始治疗疗效达完全缓解/PR，无奥沙利铂治疗间期≥6个月，再诱导缓解率高，PFS/OS更长。2019年ASCO中来自意大利的Cremolini教授领导的TRIBE2研究最终分析显示，FOLFOXIRI/Bev一线治疗+FOLFOXIRI/Bev二线再引入治疗可显著改善晚期结直肠癌患者的OS和PFS[19]。因此，当患者因累积毒性、选择性中断治疗以及抗拒治疗等进展以外的原因而停止治疗后发生进展时，可按原方案再挑战治疗也是一种选择。