ⅢA期非小细胞肺癌以外科为基础的多学科治疗

沈辉 张扬 陈海泉

肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的85%左右[1]。肺癌早期症状不典型，约30%的病人确诊时已处于ⅢA期[2]。不同于Ⅰ/Ⅱ期NSCLC病人，ⅢA期病人手术切除率低，术后仍有复发转移的风险。ⅢA期NSCLC肿瘤异质性大，治疗方案的选择仍然是临床的一大难题。目前，国际上针对ⅢA期病人的治疗包括手术、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗，大规模临床研究的开展为ⅢA期NSCLC的治疗提供更多的循证证据，但究竟采取何种联合方式，仍无统一定论。

一、ⅢA期NSCLC的定义

1986年由Mountain提出新的肺癌国际分期系统中(如今的肺癌分期即是由此不断改进而来)，ⅢA期肺癌已被认为是潜在可切除肿瘤[3]。最新的NCCN指南中ⅢA期NSCLC指T1-2N2M0,T3N1M0,T4N0-1M0肿瘤。ESMO指南中ⅢA期NSCLC指T1-3N2M0,T4N0-1M0肿瘤，根据淋巴结转移情况，又分为ⅢA1、ⅢA2、ⅢA3和ⅢA4。ACCP指南中ⅢA期NSCLC指T1-3N2M0,T3N1M0,T4N0-1M0肿瘤，其中ⅢA-N2按照淋巴结转移情况分为术中偶然发现,术前单站淋巴结转移和术前淋巴结广泛浸润。

二、ⅢA期NSCLC临床治疗策略

ⅢA期NSCLC的治疗依赖于多科学诊疗模式(multiple disciplinary team， MDT)的开展，由多学科共同制定最佳治疗策略。2019年Ⅲ期NSCLC多科学诊疗专家共识中依据肿瘤和淋巴结的情况将其分为可切除、潜在可切除和不可切除3类[4]。可切除ⅢA期NSCLC指N0-1、部分单站纵隔淋巴结转移且淋巴结短径<2 cm的N2和部分T4N1；不可手术切除ⅢA期NSCLC包括单站N2纵隔淋巴结短径>3 cm或多站淋巴结融合成团(CT上淋巴结短径>2 cm)的N2病人；潜在可切除ⅢA期NSCLC指单站N2纵隔淋巴结短径<3 cm。ⅢA期NSCLC的临床治疗重点和难点是N2淋巴结。NCCN、ESMO和ACCP三大指南的治疗原则归纳总结为3种情况：(1)术前N0，术中偶然发现N2，此时应手术+术后化疗±放疗；(2)术前N2，手术可切除，此时应行根治性放化疗或者行诱导治疗+手术±术后化疗；(3)术前N2，手术不可切除，此时应行根治性放化疗。

1.不可切除的ⅢA期NSCLC应行根治性放化疗、免疫治疗和靶向治疗相结合的综合治疗：van Meerbeeck等[5]对比研究了579例不可切除ⅢA-N2期病人分别行手术或非手术对生存预后的影响，研究结果显示，化疗联合手术组中位总生存时间为16.4个月，化疗联合放疗组为17.5个月；5年生存率两组分别为15.7%和 14%，差异无统计学意义。可见对于不可切除的ⅢA期NSCLC病人，手术并不能带来更好的生存获益，应选择以根治性放化疗为基础的综合治疗。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗成为肺癌治疗的热点。一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期PACIFIC研究中，713例Ⅲ期NSCLC病人在接受了以铂类为基础的同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)后以2∶1的比例随机被分配至度伐利尤单抗(durvalumab)组和安慰剂组，中位随访时间为25.2个月，结果显示，度伐利尤单抗组相比安慰剂组获得更高的总生存期(overall survival，OS，未达到中位OS vs 28.7个月)和无进展生存期(progress-free survival,PFS，17.2个月vs 5.6个月)[6]。正是基于PACIFIC研究的结果，度伐利尤单抗成为唯一被NCCN指南推荐用于不可切除Ⅲ期NSCLC根治性放化疗后的巩固治疗。另外，根据最新Ⅲ期NSCLC专家共识[4]，对于存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合或ROS1受体酪氨酸激酶基因重排的病人，也可以考虑联用分子靶向治疗，但这仍需更多前瞻性研究加以佐证。

2．可切除的ⅢA期NSCLC应选择以手术为主的多学科治疗：手术联合术后辅助化疗效果明显。国际辅助肺癌试验协作组(IALT)在2004年发表的一项前瞻性临床研究首次明确了术后辅助化疗的重要作用。该研究结果显示，术后辅助化疗比单独手术获得更高的5年总生存率(44.5% vs 40.4%)和无病生存率(disease-free survival,DFS)(39.4% vs 34.3%)[7]，表明基于顺铂的术后辅助化疗可提高完全切除Ⅲ期NSCLC病人的生存率。2006年的ANITA研究发现，对于ⅢA期病人，长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗可提高完全切除的ⅢA期NSCLC病人的5年生存率(42% vs 26%)，同时N2期病人可以从术后辅助化疗中明显获益，5年生存率分别为40%和19%[8]。2008年发表的LACE研究汇总了5项大规模随机对照研究，该荟萃研究证实辅助化疗能提高总生存约5%[9]。以上三项研究均证实对于可切除的ⅢA期NSCLC病人，手术联合术后辅助化疗比单纯手术具有更大优势。

手术联合术后辅助放疗结论不一。术后辅助放疗荟萃分析研究组在1998年发表一项大规模荟萃研究，结果显示，对于Ⅲ-N2期病人，术后辅助放疗作用并不明确[10]。2013年该研究团队再次更新，纳入11项随机临床试验。结果仍与之前报道一致：术后放疗组总生存率(HR=1.18,P=0.001)和无病生存期(HR=1.10,P=0.06)均差于单纯手术组，这种不利影响主要体现在Ⅰ期/Ⅱ期NSCLC病人中。对于ⅢA期NSCLC病人，两组在总生存和无病生存均无明显差别，术后辅助放疗在N2病人上的作用也并不明确。以上荟萃分析表明，手术联合术后辅助放疗比单纯手术并不能带来更多生存获益，反而可能引起更多放疗相关不良反应。2006年的ANITA研究在亚组分析中显示，对于术后病理为N2的病人，术后放疗提高了病人5年生存率(34% vs 47%,P<0.05)[8]，但是该研究中术后放疗人数远多于术后放化疗人数，术后放疗可能并非随机分配，亚组分析的结果无法得出有效结论。Urban等[11]检索SEER数据库资料，分析证实N1期病人术后放疗不获益，N2期病人术后放疗获益(HR 0.86，95%CI：0.79～0.94，P=0.001)，且术后放疗获益与否与清扫的淋巴结中阳性比例有关，阳性比例大于50%的N2期病人生存期延长。Corso等[12]检索美国国家癌症数据库(NCDB)发现，N0与N1期病人术后放疗比术后无放疗组总生存下降，但是对于N2期病人术后放疗能带来总生存获益，5年生存率从27.8%提高到34.1%。另外，Wei等[13]检索SEER数据库发现，术后放疗能提高5年生存率(HR 0.793，P=0.001)，且生存获益主要为年龄小于60岁(5年OS：放疗35.4% vs非放疗28.9%,P=0.026)和行肺叶切除的病人(5年OS：放疗43.5% vs非放疗34.5%，P=0.001)。以上多项基于数据库的回顾性研究表明，术后放疗比单纯手术能带来更多生存获益，结果与之前的荟萃研究相矛盾。考虑来源于SEER和NCDB数据库的临床研究为回顾性研究，该研究不可避免的带来选择偏倚，证据可靠性不及前瞻性随机对照研究，术后辅助放疗的作用仍需更多前瞻性研究的证实。

新辅助化疗联合手术带来明显获益。MD安德森的Roth等[14]在1994年发表了一项前瞻性研究，纳入了60例ⅢA期NSCLC病人，研究结果显示，病人行手术联合新辅助化疗比单纯手术获得更长的5年生存率(53% vs 24%)，同年Rosell等[15]的研究同样证实新辅助化疗组5年生存率优于单纯手术组(17% vs 0)。以上两项早期的研究结果确立了诱导化疗在ⅢA期NSCLC病人中的治疗作用，但是两项研究得出的生存数据差异较大，且实验短期即被终止。Dickhoff等[16]分析来自荷兰癌症登记处的4816例ⅢA期病人数据，结果显示诱导治疗联合手术预后最佳，4年生存率达到51%。2014年在Lancet发表的一项大型荟萃研究也证实新辅助化疗联合手术优于单纯手术，新辅助化疗提高5年生存率约5%(从40%到45%)[17]。然而一项由法国胸科合作组织在2002年发表的前瞻性研究却给出不同答案[18]。他们认为，对于N2期病人新辅助化疗对术后病人生存没有获益。该研究纳入了167例cⅢA期病人，采用了与早期的Roth和Rosell研究类似的化疗药物，但是该研究招募了更多的病人，而且对照组的中位生存期也更为合理，他们的结果对Roth和Rosell的结论提出了挑战。

同步放化疗作用有待进一步研究。2015年在Lancet上发表了一项由23个医疗中心、多科学合作开展的Ⅲ期临床实验(Swiss)，纳入了232例ⅢA/N2病人，其中化疗联合手术115例，化放疗联合手术117例[19]。研究结果显示，化疗组无事件生存期(event-free survival，EFS)为11.6个月(95%CI:8.4～15.2)，化放疗组无事件生存期为12.8个月(95%CI: 9.7～22.9)；总生存期分别为26.2个月(95%CI: 19.9～52.1)和37.1个月(95%CI: 22.6～50.0)，均无统计学差异。表明ⅢA-N2期病人从诱导化放疗中几乎没有获益，但由于该研究中化放疗是序贯治疗，并非现在推荐的同步放化疗，临床指导作用有限。2009年在Lancet上发表的一项Ⅲ期前瞻性研究(INT0 139)表明，同步放化疗联合手术较同步放化疗组局部复发比例下降(10% vs 22%)，但是总生存期无差别[20]。Patel等[21]利用NCDB数据开展回顾性研究，结果显示，化放疗联合手术(CRS)组比化放疗(CR)组获得更长的中位生存期(32.4个月vs 15.7个月，P<0.05)，经过倾向性匹配后CRS组和CR组中位生存期分别是34.3个月和18.4个月，P<0.05。由此可见，无论是否进行倾向性匹配，化放疗联合手术组均优于化疗联合放疗组。以上文献回顾表明，对于可切除ⅢA期NSCLC病人，同步放化疗相较单纯化疗优势不明显，但是同步放化疗后再行根治性手术比单纯同步放化疗可能带来更多生存获益。

可切除ⅢA期NSCLC的规范化治疗究竟是新辅助联合手术，手术联合辅助，还是单纯手术，多项Ⅲ期临床实验对此进行研究。一项纳入624例cI-cⅢA期NSCLC的Ⅲ期临床研究，比较紫杉醇加卡铂新辅助化疗后再行手术，手术后序贯紫杉醇加卡铂，和单纯手术这三种治疗方式的优劣，研究结果显示，无论行新辅助化疗或辅助化疗，病人的无病生存期没有差别[22]。但是该研究中cⅢA期病例只有10例(1.6%)，75.1%是cⅠ期病人，所以这个结论主要针对早期肺癌而言。另有一项大型荟萃研究把单纯手术分别与新辅助化疗联合手术，和手术联合辅助化疗进行两两比较，研究结果显示，相对单纯手术而言，增加新辅助化疗或辅助化疗对Ⅲ期病人的无病生存期和总生存期均没有提高(仅对Ⅰ～Ⅱ期病人有效)[23]。另有一项间接比较荟萃研究归纳了32项随机对照研究，超过10 000例Ⅰ～Ⅳ期NSCLC病人被纳入研究，该研究结果显示，术后辅助化疗相比术前新辅助化疗并无优势，总生存的HR 0.99(0.81～1.21，P=0.91)，无病生存的HR 0.96(0.77～1.20，P=0.70)，均无统计学意义[24]。Brandt等[25]认为，新辅助化疗比术后辅助化疗的病人毒性反应更低(15% vs 38%)，化疗耐受性更好，但是无论化疗先后，病人的生存没有差异。我们团队受邀发表社论，认为该项研究中新辅助化疗增加术后严重并发症的发生率(14% vs 7%，尽管没有统计学差异)，且可能增加手术的复杂性。同时，该研究纳入病例数过少，肿瘤异质性较大[26]。新辅助化疗或辅助化疗治疗孰优孰劣，还需要更多前瞻性的研究来提供证据，但是手术在Ⅲ期可切除NSCLC治疗中的重要地位得到普遍认可。手术能否完全切除病灶，是决定病人预后的重要参数。

我们认为，相较不同时机的辅助治疗，手术治疗在可切除ⅢA期NSCLC的治疗中占据更为主要地位。术前放化疗的效果尚不明确，同时可能增加围手术期死亡率，选择合适的ⅢA期病人直接行手术治疗或可带来更大的获益。2012年日本肺癌联合委员会发表的一项针对ⅢA-cN2/pN2期 NSCLC的回顾性研究显示，诱导治疗联合手术、手术联合辅助化疗和单纯手术组5年生存率分别为28.1%、27.8%和33.7%，提示ⅢA期病人行单纯手术治疗可获得最佳的预后[27]。回顾性分析我们科室从2006年8月至2013年12月的668例病理ⅢA期(T1-3N2M0,T3-4N1M0,T4N0M0)的NSCLC病人，所有ⅢA期病人均施行标准的纵隔淋巴结清扫，其中565例接受手术联合辅助化疗，157例接受手术联合辅助放疗。分析结果显示，绝大部分病人(91.8%)获得R0切除，5年生存率达到43.3%，5年无复发生存率(recurrence-free survival,RFS)达到21.3%，远高于国际上其他研究。并且我们发现ⅢA期NSCLC病人中肺腺癌的总生存优于肺鳞癌，复发后生存肺腺癌优于肺鳞癌以及临床N0病人和单站N2转移病人预后较好(该研究结果已于2017年发表于The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery)[28]。编辑部发表专题社论，高度评价了我们的研究，认为我们的研究证实了手术在治疗局部晚期癌症治疗中的重要作用，明确了系统充分的淋巴结清扫与病理分析对局部晚期肺癌病人预后的重要性。让我们对既往的肿瘤诊疗规范提出了反思，临床医生应该突破思维的束缚，进一步研究直接手术的治疗策略在局部晚期肺癌中的作用和意义[29]。对于行直接手术治疗的病人而言，准确的术前分期检查尤为重要，这包括胸部CT、脑部MRI、全身骨扫描和PET/CT等影像学检查对肿瘤形态、纵隔淋巴结和转移灶的评估，以及支气管镜、纵隔镜和EBUS-TBNA(支气管内镜超声-穿刺活检)等对肿瘤组织和纵隔淋巴结病理的获取。另外，术后的辅助化疗、放疗和靶向治疗同样必不可少。本项研究中绝大部分病人都接受了术后4～6周期的铂类为基础的辅助化疗，切缘阳性、多站N2淋巴结受累或阳性淋巴结比例>50%的病人则同时接受选择性放疗。对于那些存在EGFR突变的术后复发病人，我们推荐使用酪氨酸激酶抑制剂治疗。

三、结论和展望

ⅢA期NSCLC是一类异质性很大的肿瘤，国际上尚无统一的最佳治疗方案。对于不可切除的ⅢA期病人，根治性放化疗、免疫治疗和靶向治疗相结合的综合治疗是推荐的治疗手段。而对于可切除的ⅢA期病人，多项国际Ⅲ期临床研究均已证实以手术为主的多学科治疗是标准的治疗方案，结合我院多年临床经验，我们提出，基于术前精准的检查分期，选择合适的ⅢA期病人直接行手术治疗，同时结合术后辅助放化疗及分子靶向治疗或可带来最大的生存获益。随着临床手术手段和放化疗技术的发展，ⅢA期病人的治疗策略也在持续发生变化，这需要更多的针对ⅢA期NSCLC病人的大型前瞻性随机对照研究来提供证据。