晚期原发性肝癌的药物治疗

2020-12-20潘亭亭崔晓楠

临床肝胆病杂志 2020年1期

潘亭亭，崔晓楠

大连医科大学附属第一医院肿瘤科，辽宁大连 116000

原发性肝癌主要由肝细胞癌(以下简称肝癌)、肝内胆管细胞癌和混合型肝癌3种病理类型组成，其中肝细胞癌约占原发性肝癌的85%～90%以上[1]。肝癌早期症状不典型，确诊时往往为中、晚期，90%的患者失去手术的机会，探索更有效的治疗方案显得尤为重要，现对近年晚期肝癌的药物治疗研究进展作一综述。

1 靶向治疗

1.1 索拉非尼(sorafenib) 自2007年索拉非尼问世以来，国际范围内的肝癌患者的生存情况得到了一定程度的改善。根据2018年中国临床肿瘤学会肝癌诊疗指南[2]推荐，索拉非尼可用于肝功能Child-Pugh A级或较好的B级(≤7分)的晚期肝癌患者。索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂的口服药，可以通过血小板源生长因子受体(PDGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)抵抗肿瘤血管的生成，还可以通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞的增长和繁殖[3]。SHARP研究[4]是索拉非尼治疗晚期肝癌的第1项Ⅲ期全球多中心临床研究，将所纳入的602例未接受过全身治疗的晚期肝癌患者随机分为索拉非尼组和安慰剂组，结果显示，索拉非尼组与安慰剂组患者的中位总生存时间(mOS)分别为10.7个月和7.9个月，中位疾病进展时间(mTTP)分别为5.5个月和2.8个月，1年生存率分别为44%和33%。索拉非尼不良反应主要为腹泻、体质量减轻、手足皮肤反应和低磷血症。在亚太地区开展的Oriental研究[5]中，索拉非尼组与安慰剂组患者的mOS分别为6.5个月和4.2个月，mTTP分别为2.8个月和1.4个月。上述2项研究均证实索拉非尼能够延缓肿瘤进展，延长患者的生存期。目前，索拉非尼已被美国国立综合癌症网络、中国临床肿瘤学会等多国权威组织的临床实践指南推荐为肝癌靶向治疗的“金标准”。

1.2 仑伐替尼(lenvatinib) 仑伐替尼的主要靶点是VEGFRl-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、PDGFRα、RET和KIT，能够阻断血管生成。Ikeda等[6]开展的一项单臂开放多中心Ⅱ期研究，入组标准为不可手术切除或局部治疗的晚期肝癌患者，该研究证实仑伐替尼在治疗晚期肝癌方面具有可控不良事件的高抗肿瘤活性，mTTP和mOS分别为7.4个月和18.7个月。随后进行的一项仑伐替尼与索拉非尼比较的REFLECT研究[7]，是过去10年来首次确认索拉非尼替代疗法的非劣效性研究，共纳入954例不可手术切除的晚期肝癌患者，仑伐替尼组与索拉非尼组的mOS分别为13.6个月和12.3个月，中位无进展生存期(mPFS)分别为7.4个月和3.7个月，mTTP分别为8.9个月和3.7个月。目前，仑伐替尼已被美国、欧洲、中国等多国批准用于晚期肝癌的一线治疗。

1.3 瑞戈非尼(regorafenib) 瑞戈非尼的靶点包括VEGFRl-3、Tie2、PDGFRβ、FGFR1、RAF-1、KIT、RET和Braf等[8]，具有阻断血管生成、抑制肿瘤细胞增殖、转移及免疫调节等作用。RESORCE研究[9]为一项国际多中心Ⅲ期临床研究，纳入索拉非尼治疗后失败的肝癌患者，结果显示，瑞戈非尼组与安慰剂组患者mTTP分别为3.2个月和1.5个月，客观缓解率(ORR)分别为11%和4%，疾病控制率(DCR)分别为65%和36%，mOS分别为10.6个月和7.8个月。瑞格非尼常见的不良反应为高血压、手足皮肤反应、疲劳和腹泻。目前，瑞格非尼已被欧美地区国家和我国批准用于晚期肝癌的二线治疗。

1.4 卡博替尼(cabozantinib) 卡博替尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，主要靶点包括MET、VEGFR1-3、NTRK、RET、AXL和KIT，适用于甲状腺癌、肾癌。CELESTIAL研究[10]为一项Ⅲ期临床研究，纳入曾接受索拉非尼治疗且在至少一线系统治疗后病情进展的707例肝癌患者，结果显示，卡博替尼组与安慰剂组患者的OS分别为10.2个月和8.0个月，mPFS分别为5.2个月和1.9个月，在之前仅有索拉非尼治疗的亚组中，卡博替尼与安慰剂组患者的mOS分别为11.3个月和7.2个月，mPFS分别为5.5个月和1.9个月。卡博替尼常见的不良反应有手足皮肤反应、高血压、AST水平升高等。该研究为晚期肝癌的二线治疗提供了新的选择。

1.5 雷莫芦单抗(ramucirumab) 雷莫芦单抗是一种抗VEGFR2的完全人源化的IgG1单克隆抗体，高度选择性的结合VEGFR-2的胞外结构域，阻断VEGF配体结合和受体的激活[11]。REACH研究[12]为一项全球的随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，纳入索拉非尼治疗后进展或无法耐受而停药的565例肝癌患者，雷莫芦单抗组与安慰剂组患者的mOS分别为9.2个月和7.6个月。随后开展的REACH-2[13]研究，纳入索拉非尼治疗后进展及AFP浓度≥400 ng/ml的晚期肝癌患者292例，结果显示，雷莫芦单抗组与安慰剂组患者的mOS分别为8.5个月和7.3个月，mPFS分别为2.8个月和1.6个月，该研究提示雷莫芦单抗在改善AFP≥400 ng/ml的晚期肝癌患者在生存时间上显著获益，且具有良好的耐受性和可控的安全性。

2 化疗

全身化疗是肝癌的传统治疗方式，但由于肝癌对化疗的敏感性低，且肝癌患者的肝损伤影响化疗药物代谢，因此肝癌的化疗效果在临床实际中并不理想。EACH研究[14]为一项涉及多个国家的371例不可手术切除的晚期肝癌患者的Ⅲ期临床研究，结果显示，FOLFOX4组与单药阿霉素组患者的mPFS分别为2.93个月和1.77个月，ORR分别为8.15%和2.67%，OS分别为6.47个月和4.90个月。其中，279例中国患者的mOS分别为5.7个月和4.3个月，短于EACH研究整体人群，可能与中国患者存在较多的HBV感染有关，中国与EACH整体人群的HBV感染史分别为95.34%和91.37%[15]。2013年，国家食品药品监督管理总局批准将FOLFOX4(奥沙利铂+5-氟脲嘧啶+亚叶酸钙)方案用于治疗晚期肝癌。鲁文权[16]等研究显示，雷替曲塞联合奥沙利铂组较FOLFOX4方案组的DCR明显提高 (56.76% vs 40.54%)、肿瘤标志物(AFP、CEA、CA19-9、组织多肽抗原)水平明显降低。袁云等[17]纳入78例晚期肝癌患者，结果显示，XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)组患者的TTP和PFS均高于FOLFOX组，且前者不良反应发生率低，远期生存质量有所改善。

3 免疫治疗

肝癌的免疫治疗作为一种新的替代疗法已成为国内外研究热点。免疫治疗的主要药物为免疫检查点抑制剂，主要包括程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)。PD-1在免疫应答效应阶段扮演着重要角色，PD-1的配体主要包括PD-L1和PD-L2。2002年，Iwai等[18]的鼠肿瘤细胞系研究结果显示，具有潜在免疫原性的肿瘤细胞之所以能够逃避宿主的免疫应答可能是由于PD-L1的表达，因此通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用可能为肿瘤的免疫治疗提供新的治疗策略。目前，美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗癌症的抗PD-1/PD-L1抗体主要有以下5种：纳武利尤单抗(nivolumab，O药)、帕博利珠单抗(pembrolizumab，K药)、阿特珠单抗(atezolizumab，T药)、阿维单抗(avelumab，B药)和德瓦鲁单抗(durvalumab，I药)，其中O药和K药的临床应用较为广泛。

3.1 纳武利尤单抗纳武利尤单抗是第一种被用于治疗晚期肝癌的PD-1单克隆抗体。CheckMate-040研究[19]是一项多中心单臂 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究，262例晚期肝癌患者被分为剂量递增组(48例，0.1 mg～10 mg/kg)与剂量扩展组(214例，3 mg/kg)，结果显示，总体ORR为16.8%，未经索拉非尼治疗的患者mOS为28.6个月，经索拉非尼治疗失败的患者，mOS在剂量递增组和剂量扩展组分别为15.0个月和15.6个月。该研究还发现，无论PD-L1是否表达，肿瘤均有一定程度的缓解。2017年，纳武利尤单抗被FDA批准用于晚期肝癌的二线治疗。

3.2 帕博利珠单抗帕博利珠单抗是一种抗PD-1人源化的单克隆抗体。KEYNOTE-224研究[20]为一项非随机、国际多中心Ⅱ期临床研究，纳入索拉非尼治疗失败的肝癌患者中有104例接受帕博利珠单抗治疗，结果显示，完全缓解1%(1例)及部分缓解 16%(17例)，疾病稳定44%(46例)和疾病进展 33%(34例)，不可评估为6%(6例)，mPFS、mOS分别为4.9个月、12.9个月，不良反应主要是ALT、AST水平升高、疲劳等。综上所述，帕博利珠单抗对既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者有效，且耐受性较好，提示该药可能成为晚期肝癌患者的二线治疗方案之一。

4 中医中药

中药是综合治疗癌症的一个重要环节，虽然起效较为缓慢，但不良反应轻，适合长期使用[21-22]。目前，国家药品监督管理局已批准多种中药用于晚期肝癌的治疗，包括华蟾素、榄香烯、槐耳颗粒等。陈晓乐等[23]在150例肝癌患者中发现健脾理气方联合华蟾素较未使用华蟾素者mPFS和mOS明显延长。周广磊等[24]将78例晚期肝癌患者随机分为2组，对照组服用索拉非尼，治疗组在此基础上联合榄香烯注射液0.6g，1次/d，2个月后治疗组mOS、ORR、DCR、肝功能指标改善均明显优于对照组。槐耳颗粒对肝癌术后具有一定的调控作用。蒋蕊[25]观察44例肝癌栓塞化疗后患者发现，槐耳颗粒组的并发症发生率较对照组明显降低，治疗组IgA、IgG、IgM、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的改善情况也优于对照组，提示槐耳颗粒在调节免疫功能、控制肿瘤发展和转移方面有一定作用。但上述研究仍缺乏严密设计、多中心的临床试验资料。此外，丹参酮Ⅱ[26]、复方苦参注射液[27]目前亦有研究表明具有抑制肝癌细胞增殖作用，有待进一步研究证实。

5 内分泌治疗

有报道[28]称，长期口服避孕药的女性其肝局灶结节性增生、肝腺瘤和肝癌的风险增加，提示性激素可能参与肝癌的发生、发展。部分肝癌患者雌激素受体(ER)表达阳性，因此有学者[29]认为肝癌是一种雌激素依赖性肿瘤。他莫昔芬(tamoxifen, TAM)为人工合成的非甾体类抗雌激素药，通过与雌激素竞争ER发挥抗雌激素作用。临床上，TAM常用于ER阳性乳腺癌的辅助治疗，但其在肝癌的应用研究较少，疗效尚不明确。针对部分肝癌组织中可见ER阳性，已有学者开展了肝癌内分泌治疗的观察研究。Farinati等[30]将38例肝细胞癌患者分为TAM治疗组与对照组，TAM组与对照组12个月存活率分别为22%和5%，53%TAM组患者的AFP水平下降，在该亚组中，存活期进一步延长，肿瘤体积、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶水平缓慢升高，表明疾病进展缓慢但持续，提示抗雌激素治疗似乎对缓解无法切除或无法治愈的肝癌有益。郑天荣等[31]将51例中晚期肝癌分为TAM治疗组和对照组，治疗组ER阳性与治疗组ER阴性、对照组ER阳性及ER阴性相比，AFP水平下降50%、病灶缩小50%者明显增加。一项来自亚太地区329例肝癌患者的多中心双盲随机对照试验[32]显示，安慰剂、TAM(60 mg/d)和TAM(120 mg/d)组的3个月生存率分别为44%、41%和35%，提示TAM不仅不能延长无法手术的晚期肝癌患者的生存期，而且随着剂量的增加可能会对其产生越来越严重的影响。一项关于TAM荟萃分析[33]纳入7项试验的898例患者，结果显示，TAM未显示出抗肿瘤作用，也未见生存获益，仅有低质量的试验显示存活率可提高1年。因此，目前尚无有力证据将TAM作为肝癌管理的一部分，仍需高质量的、多中心的临床试验进一步验证。

6 姑息支持治疗

晚期肝癌患者往往合并腹水、消化道出血等多种并发症，精神和身体均饱受折磨，因此临床应高度重视姑息支持治疗，主要包括积极给予镇痛、纠正贫血、低蛋白血症、加强营养及心理治疗等。在我国，肝癌大多由“肝炎-肝硬化-肝癌三部曲”进展而来，因此临床还应高度重视基础肝病，积极开展抗病毒、保肝、利胆等治疗。在选择镇痛、保肝药物时，应结合患者病情需要、肝功能状态、药物毒副作用等因素综合考虑。