阵发性睡眠性血红蛋白尿症致门静脉高压症1例报告

智一晓，庞梦圆，陶 禹，华 瑞

吉林大学第一医院 肝胆胰内科，长春 130021

门静脉高压症是指肝静脉压力梯度>10 mm Hg[1]。由于门静脉压力升高将导致腹腔脏器血管压力升高，形成侧支循环，极易发生并发症，严重影响患者预后。门静脉高压症大多由肝硬化引起，少数患者存在肝前性或肝后性因素。现报道1例由肝前性和肝后性因素共同导致的门静脉高压症。

1 病例资料

患者男性，28岁，因“间断鼻衄，PLT减少3个月”于2018年6月10日入本院就诊。患者3个月前因反复鼻衄就诊于当地医院，查Hb 116 g/L，PLT 38×109/L，TBil 70.6 μmol/L，IBil 63.3 μmol/L，怀疑溶血性贫血，但未进一步查明病因。后因发热、流涕、晨起尿色加深复查PLT下降至24×109/L，仍存在轻度贫血及胆红素水平升高，于医院抗感染治疗后，体温恢复正常，未能明确病因。患者既往体健，无肝炎、结核病史，无大量饮酒史，无长期用药史，无毒物接触史。入院查体：精神正常，心肺查体未见异常，无肝掌及蜘蛛痣，可见皮肤、巩膜轻度黄染，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。辅助检查：WBC 3.6×109/L，Hb 95 g/L，PLT 24×109/L，ALT 22.4 U/L，AST 56.5 U/L，TBil 30.7 μmol/L，IBil 24 μmol/L，血浆游离血红蛋白163.9 mg/L，网织红细胞百分比3.62%，乳酸脱氢酶 861 U/L，D-二聚体2922 μg/L。血清酸化溶血试验及直接抗人球蛋白试验均为阴性。凝血常规、叶酸、维生素B12、铁代谢、铜蓝蛋白、尿常规、同型半胱氨酸检查均未见异常。甲、乙、丙、丁和戊型肝炎血清病毒标志物及自身免疫性肝病相关抗体系列均为阴性。腹部彩超示：肝实质弥漫性改变，门静脉主干及左右支内血栓形成，主干及左右支完全栓塞，右支不完全栓塞，可疑肝静脉栓塞；脾肿大，可疑脾静脉闭塞。肝胆胰多排CT平扫+3期增强示：肝左、中、右静脉未见强化，门静脉左右支及主干内见充盈缺损，考虑血栓；门静脉高压伴侧支循环开放；脾大；双肾囊肿。全腹CT平扫+3期增强示：肝硬化、脾大、门静脉高压伴侧支循环开放；门静脉主干及左右支、肝左、肝中及肝右静脉、下腔静脉栓子形成。血管彩超示：门静脉系统血栓形成(亚急性期)；肝右静脉、肝中静脉血栓形成(亚急性期)，管腔少许再通；肝左静脉血栓形成后少许再通。骨髓涂片示：增生性贫血；巨核细胞成熟不良。骨髓活组织检查示：红系比例升高。

患者贫血、胆红素升高且以IBil水平升高为主，尿色加深，游离血红蛋白、网织红细胞、乳酸脱氢酶均升高提示存在溶血，但多次血清酸化溶血试验及直接抗人球蛋白试验均为阴性。未完善血红蛋白尿、含铁血红素尿检查，不能明确溶血分类。门静脉、肝静脉、脾静脉均有广泛血栓形成，D-二聚体升高，同时存在布加综合征、门静脉血栓以及门静脉高压，但未见肝硬化改变。脾肿大可能由于脾静脉及门静脉血栓引起脾脏血流淤滞所致。PLT水平明显降低且感染可导致再次降低，考虑同时存在脾功能亢进及骨髓生成成熟不良的巨核细胞因素。患者同时存在溶血、广泛静脉血栓、PLT水平降低及晨起尿色加深，但未见肝硬化改变，考虑为非肿瘤非肝硬化性血液系统疾病。据报道[1-2]，易发生广泛血栓的因素主要包括：(1)后天获得性因素，例如骨髓增殖性疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)、抗磷脂综合征、高同型半胱氨酸血症；(2)先天遗传因素，例如凝血因子Ⅴ G1691A基因突变、凝血因子Ⅱ G20210A基因突变、5, 10-亚甲基四氢叶酸还原酶C677T基因突变、遗传性抗凝血酶蛋白C和蛋白S缺乏。综上，考虑后天获得性因素可能性较大，进一步完善检查。

溶血检查(PNH流式细胞术检查)：红细胞Ⅱ型缺失(部分缺失)3.58 %(0～10.00%)，红细胞Ⅲ型缺失(完全缺失)10.18 %(0～10.00%)；粒细胞中CD24-Flaer-85.69%(0～0.10%)；单核细胞中CD14-Flaer-78.69%(0～0.10%)；PNH克隆：有。综上，确诊为PNH。据此推断由于溶血导致贫血，红细胞破坏后致广泛血栓，使门静脉、肝静脉、脾静脉内均有血栓形成，脾功能亢进或者骨髓造血功能低下导致PLT水平降低。给予输血，补充造血原料叶酸、维生素B12、铁剂，应用激素控制溶血，先后应用低分子肝素及利伐沙班抗凝治疗。1个月后复查Hb、PLT水平较前升高，肝静脉血栓可见再通。患者现长期应用小剂量激素、造血原料及抗凝药物维持治疗。

2 讨论

门静脉高压症最常见的病因有肝硬化、肝吸虫和血栓性疾病，其中肝硬化约占90%[3]。其病因按组织结构分为肝前性、肝内性和肝后性因素。其中，肝前性因素为门静脉闭塞性疾病，包括血栓、肿瘤、胰腺炎等，影像学表现为脾脏、肠系膜和(或)门静脉血栓；肝内性因素主要指各种原因所致的肝硬化，主要表现为食管胃底静脉曲张、食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、脾功能亢进、肝性脑病等；肝后性因素多为右心衰竭、缩窄性心包炎、肝静脉血栓等[4]。门静脉高压症的肝前性、肝后性因素较为复杂，临床诊断较为困难。本例患者同时存在肝前性、肝后性血栓因素，经排查后最终确诊为PNH，是门静脉、肝静脉血栓的临床罕见病因。

PNH是一种后天获得性造血干细胞的磷脂酰肌醇聚糖-A(PIG-A)基因突变，导致糖基磷脂酰肌醇合成障碍，使细胞膜表面经由糖基磷脂酰肌醇锚连的蛋白缺乏，对补体敏感性异常升高引起的一种慢性血管内溶血病。临床主要表现为贫血、血栓形成和造血功能障碍[5]。血管内溶血和出凝血系统关系密切，极易形成血栓，血栓发生率约是正常人群的4～14倍，有29%～44%的PNH患者至少存在1处血栓[6-7]。血栓是PNH最严重的并发症，也是死亡的高危因素。在我国的PNH患者中约有40%发生血栓，其中发生布加综合征约7.6%，发生门静脉血栓约10%，较西方国家的发生率(39%～62%)低。血栓最常见的部位是腹腔(肝脏、门静脉、脾脏或肠系膜)血管和大脑(海绵窦或矢状窦)血管，伴有肝静脉血栓形成(布加综合征)，有超过1/3的血栓发生于肝静脉或者下腔静脉，10%血栓见于门静脉。深静脉血栓多发于下肢，动脉血栓多见于脑动脉和冠状动脉[6-11]。

PNH患者唯一可能根治的方法是干细胞移植，但存在需多次干细胞移植以及移植后仍发生血栓的风险。其次是抗凝治疗，主要应用香豆素衍生物、肝素、抗PLT聚集等药物，但也存在再次发生血栓或复发新血栓的风险。此外，PNH患者(包括出现血栓的患者)还可行颈内静脉肝内门体分流术，减轻门静脉压力。也可以选择原位肝移植治疗，但是可能出现血栓并发症或再次出现布加综合征。

血栓形成的机制复杂，可能与PLT活化、补体介导的血管内溶血、NO消耗过多而合成不足、纤溶系统受损、炎症介质等因素相关，是多因素共同作用的结果[6]。血栓形成将导致门静脉压力反应性升高、脾肿大、脾功能亢进、PLT水平降低。本例患者由于PNH造成广泛血栓，引起门静脉高压症，提示自身免疫性溶血性疾病也可以导致肝前性门静脉高压症。临床上，针对同时存在溶血性贫血、血栓、门静脉高压症患者，需仔细甄别，查找病因，应用血管造影、彩超、MRI等多种检查手段明确血栓情况，注意排查PNH，以实现病因治疗，改善预后。