心脏黏液瘤的诊治进展△

覃庚亮，赵明一，钟 颖，朱 平

［1.南方医科大学第二临床医学院，广州 510515；2.广东省心血管病研究所广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080；3.中南大学湘雅三医院，长沙 410013］

提要：在临床上，心脏原发性肿瘤很少见，而心脏黏液瘤作为其中最重要的类型。因其发病罕见，临床表现复杂且缺乏特异性，很少有外科医生对其有丰富的诊治经验。本文总结了心脏黏液瘤的起源、临床特点及诊断和治疗的进展，希望能给外科医生提供相应的临床参考。

心脏黏液瘤是原发于心腔内的一种良性肿瘤，是成人原发性心脏肿瘤中最常见的。国外多项大型尸检数据提示原发性心脏肿瘤的发病率仅为0.0017%～0.28%［1］，而心脏黏液瘤是其中最主要的类型，占一半以上。因为心脏黏液瘤发病率低，缺少大样本的研究总结其相关的经验。笔者研习近年来关于心脏黏液瘤的诊治的文献，总结其临床特点及诊治的经验和进展，希望为相应临床工作提供帮助。

1 心脏黏液瘤的来源

心脏黏液瘤是一种凝胶状的肿瘤，组织学上不同于其他心外软组织黏液瘤。其精确的组织发生起源尚未确定，但一般认为肿瘤起源于房间隔卵圆窝处类似胚胎残留的多能性心内膜间充质细胞［3］。相关研究报道，心脏黏液瘤可表达原始早期心肌细胞标记物，如：内皮细胞标记因子34（CD34）和a-肌动蛋白［45］；也表达神经内分泌标记物，如：5.5/PP9.5、S-100和神经元特异性烯醇化酶（NSE）［46］；亦可表达内皮细胞分化的标记物，如CD31、CD34和荆豆凝集素1（UEA-1）［46］。说明黏液瘤具有向心肌原性细胞、神经内分泌细胞及内皮细胞等多种细胞分化的潜能。这些研究均支持了心脏黏液瘤起源于原始多能间充质干细胞的观点。

越来越多的证据提示，编码心脏前体标志物的基因在心脏黏液瘤中再度活化［2］。据报道，至少有34种蛋白质参与了黏液瘤的发生、发展［47］。某些基因表达蛋白产物如S-100、人钙结合蛋白2（CALB-2）、凝血酶调节蛋白（THBD）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、成纤维生长因子受体2（FGFR1）、转录因子9（SOX9）、跨膜受体蛋白1（NOTCH1）、黑色素瘤抑制活性蛋白（MIA）、多型性蛋白基因样蛋白（PLA2G2A）、人磷脂转移蛋白（PLTP）、基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-2、MMP-9）、胚胎成纤维细胞蛋白（MEF2D）等在心脏黏液瘤中均有所表达。检测分子蛋白质将有助于黏液瘤与其他肿瘤的鉴别诊断，但其敏感性及特异性方面仍有待研究。

2 流行病学

黏液瘤占所有原发性心脏肿瘤的50%～70%［4］。40～60岁的成人多见。女性占有性别优势，发病率较男性高1倍左右。儿童也可出现黏液瘤，但在该年龄组中仅占所有原发性良性肿瘤的10%［5］。

心脏黏液瘤可附着于心脏的任何一个腔室。左心房是最典型的位置，约75%，其次右心房。90%心房黏液瘤附着于心房卵圆窝处，常常以瘤蒂与心房相连。位于左右心室的仅有极少数。黏液瘤的平均直径为5～6 cm，也有长至15 cm的巨大黏液瘤的报道，瘤体可随着心脏舒张收缩而活动。绝大多数为单发肿瘤，但也可为多发。而多发者常有家族遗传倾向。

3 Carney综合征

超过90%的黏液瘤是散发性的，完全切除后很少复发。其余10%的患者发生在家族群体中，作为罕见的Carney综合征一部分［6］。这是一种涉及心脏，内分泌，神经和皮肤肿瘤的多发性肿瘤综合征。大约三分之一（20%～40%）的Carney综合征患者会存在心脏黏液瘤［7］。与散发性的黏液瘤不同，Carney综合征相关的心脏黏液瘤在完全切除后也常复发。报道的复发率高达22%［10］。其心脏黏液瘤常常为多发，并且通常表现出非典型（非左心房）的定位。以20～30岁年轻患者常见，没有明显的男女性别差异。所以在临床上，如果患者心脏黏液瘤为多发，并且位于的心腔不是左心房，同时年龄较小，我们应该想到Carney综合征的可能性［8］。

已经证明了Carney综合征主要是染色体17q22-24上肿瘤抑制基因PRKAR1A的遗传异质性突变造成的［9］。PPKAR1A基因也被称为CNC1。另一可疑基因称为CNC2，位于2p16，只有少数Carney综合征中发现此基因突变，关于此基因的具体机制尚需进一步研究［48］。

4 心脏黏液瘤的临床表现特点

心脏黏液瘤的临床表现通常被描述为三大主征：梗阻、栓塞、全身症状。

4.1 梗 阻

位于左心房的大的实性黏液瘤更能引起心力衰竭和梗阻症状。其发生在54%～95%的患者当中［11］。病程进展快，症状与肿瘤大小有关。有研究描述黏液瘤生长速度一般为14 g/个月。黏液瘤早期时，尺寸尚小，可不阻塞血流。故单纯细小的心脏黏液瘤患者可无症状。中期肿瘤生长至房室瓣口，并经瓣口出入房、室时，常出现不同程度自觉症状。根据黏液瘤附着的位置，出现包括左侧（呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸、肺动脉高压、肺水肿）或右侧（外周水肿，腹水，肝肿大和其他静脉高压症状）心力衰竭症状。且症状多与体位有关。在站立位置，因为重力会导致肿瘤向下移动，人可能会发生肺充血和呼吸困难甚至晕厥，直至改变体位，瓣膜打开，症状才得以减轻［12］。晚期随着瘤体的增大，血流动力学的阻塞作用越来越显著。若肿瘤太大并且充满心腔时，血液只能通过肿瘤组织的间隙流动，这严重阻碍了血液流动和造成机械性的循环阻塞。如果黏液瘤从左心房突入左心室，并且收缩期卡于二尖瓣口不能返回左心房，则患者可突然晕厥，甚至猝死。

4.2 栓 塞

心脏黏液瘤的组织松散、易碎、易脱落。与其他心脏肿瘤相比，黏液瘤由于其凝胶状的结构而倾向于引起栓塞。在一些研究中，这种风险在黏液瘤患者中高达30%～40%［13］。我国黏液瘤出现动脉栓塞率约为15%，低于国外的报道。虽然栓塞并发症的发生与病程长短和肿瘤的大小无关，但它与黏液瘤的形状结构密切相关。根据St.John Sutton的方法［13］，心脏黏液瘤可分为两种类型：实体状黏液瘤和乳头状黏液瘤。乳头状黏液瘤组织更柔软、脆弱、易碎，其不规则的表面更容易形成血栓。瘤组织及其表面血栓脱落，可导致脑、动脉及其他组织器官的栓塞，症状取决于阻塞的血管。由于黏液瘤左侧多见，所以栓塞主要位于脑和视网膜动脉，然后是下肢动脉、内脏、肾和冠状动脉，有时甚至在腹主动脉。50%的栓塞影响中枢神经系统和视网膜动脉。颅内和颅外血管阻塞，导致脑梗死、偏瘫、癫痫发作、失语、视力障碍和进行性痴呆等。所以对于年轻脑卒中患者，要想到心脏黏液瘤的诊断［14］。

黏液瘤组织栓子可能会“转移”，通常可转移到大脑血管［15］。在少数情况下，神经功能缺损可能由转移性扩散和伴有或不伴有出血的黏液瘤动脉瘤形成引起［16］。黏液瘤组织栓子仍然在管腔内，血管壁浸润可能会穿透血管并可能引起脑卒中，有时可以保持无症状。多年后，血管壁黏液瘤的侵袭导致类似真菌性动脉瘤的形成，但没有侵犯脑组织［17］。

4.3 全身症状

与其他良性心脏肿瘤不同，全身非特异症状在黏液瘤常见，如食欲不振、反复发热、乏力、体质量减轻、关节痛、肌肉疼痛、红细胞沉降率增快、贫血、血清球蛋白增高等。它们可能发生在高达90%的患者中，并且更常见于女性当中［18］。其机制与肿瘤变性坏死以及多系统栓塞引起的免疫反应有关。较大尺寸的黏液瘤更有可能引起这类非特异性体征，这也许是由于其与房室壁摩擦更为严重，释放了更多的免疫物质。研究表明，肿瘤产生和释放白细胞介素-6（IL-6）细胞因子可能是炎症或自身免疫表现的原因［19］。在黏液瘤组织中也发现白细胞介素-6 mRNA水平的增加。而手术切除后，黏液瘤患者的血清白细胞介素-6水平可恢复正常，全身症状可逆并且可完全消退。

5 诊 断

在1951年引入心血管造影之前，心脏黏液瘤的诊断仅在尸检时进行［20］。血管造影曾经是诊断的“金标准”。但是由于其侵入性以及可能引起肿瘤栓塞的风险，现在已经被超声心动图等其他非侵入性成像技术，例如计算机断层扫描（CT）和核磁共振成像（MRI）所取代［21］。

在应用超声心动图检查前，只有37%的患者在术前被正确诊断。现在，使用经胸超声心动图（TTE）和经食管超声检查（TEE），这个比例已经增加到90%，并且超声心动图成为了评估黏液瘤的主要方式［22］。在超声心动图中，狭窄的蒂是黏液瘤最重要的鉴别特征，其次是肿瘤活动性。当看到这些特征时，可以高度自信地诊断黏液瘤，特别是当肿瘤也附着在房间隔上时。

计算机断层扫描和核磁共振成像的优点是它们提供了纵隔，肺和胸廓结构的剖视图。它们在评估肿瘤附着，心内膜定位和肿瘤蒂的存在和大小方面也很准确［23］。

心脏黏液瘤有时候需要与左心房血栓相鉴别。有报告描述黏液瘤的生长速度高达2.5 mm/个月［24］，这说明单独生长速度不是血栓与黏液瘤的充分区别的特征。血栓通常位于心房的后部，具有分层的外观。而蒂的存在和肿块的移动性往往更能提示黏液瘤［25］。鉴别诊断还包括其他良性和恶性原发性心脏肿瘤（脂肪瘤、乳头纤维母细胞瘤、纤维瘤、肉瘤等），转移性肿瘤（比原发肿瘤多20～40倍）。18F脱氧葡萄糖-正电子发射体层摄影（FDG-PET/CT）的使用，在区分良性和恶性肿瘤中实现了超过90%的灵敏度［26］。栓塞事件和全身症状的组合可能更常见于感染性心内膜炎，但也可能提示黏液瘤。脾肿大或败血症综合征的存在有助于区分这两种疾病，因为这些在黏液瘤中极为罕见。然而，黏液瘤偶尔也会被感染，使黏液瘤和心内膜炎的临床鉴别更加困难［27］。

6 治 疗

心脏黏液瘤的治疗方法是手术切除。

6.1 手术时机

一旦确诊，紧急切除肿瘤至关重要。即使在无症状患者中，栓塞或猝死也是可能的：在一些研究中，8%的患者在等待诊断或等待手术时死亡［28］。所以如果患者没有大面积脑梗死，建议早期手术切除心脏黏液瘤。

但是心内直视手术需要全身抗凝和体外循环，急性脑梗死的患者发生颅内出血的风险将会增加。因此，一些作者提出用抗血小板或抗凝治疗进行桥接治疗以延迟心脏黏液瘤手术［29］。

但是抗血小板或抗凝治疗无法替代心脏手术，时间间隔越长再次栓塞的风险就越大［30］。Andrew等［31］对经历栓塞事件并早期进行手术的患者进行研究。发现其与非经历栓塞事件手术的患者相比，两组患者短期和长期存活率都相当，并且出现栓塞事件的患者心脏肿瘤切除术后的长期存活率非常高。所以他们认为对于有栓塞背景的患者，早期手术切除也是安全的。

目前这种患者手术治疗的时机仍是需要讨论的问题。总之，在急性脑梗死患者中，早期手术应进行跨学科讨论并在个体基础上进行评估。

6.2 手术方式

目前，广泛接受的左心房黏液瘤通路包括经房间隔，左心房或双心房入路。通常进行经房间隔入路的左心房黏液瘤切除，因为它无需特殊处理就可以帮助扩大切除。它提供了足够的二尖瓣暴露，并且可以观察到其他心腔是否存在的肿瘤。对于涉及位于左心房后壁或二尖瓣上的小黏液瘤的患者，可以进行单独的左心房切开术。为了完全可视化心脏的两侧，一些外科医生建议采用双侧入路切除位于房间隔中的大肿瘤［32］。

大多数黏液瘤是有蒂的，必须作为一个肿块切除。将肿瘤整块与5～8 mm宽的正常房间隔一并切除。切除肿瘤形成的缺损，可用细的聚丙烯缝线缝合，或用自体心包片来修补。外科医生必须尽量防止碎裂和术中栓塞。黏液性肿瘤碎裂引起的栓塞是该手术最严重的术中并发症。在插管和肿瘤切除时采取对心脏的最小限度的操作对于降低此并发症的风险至关重要［33］。

冠状动脉旁路移植术和心脏瓣膜的修复或置换术是最常见的伴随手术方式。

6.3 微创手术

胸腔镜辅助的右侧胸廓切开微创手术用于治疗黏液瘤已经有不少的报道。Pineda［34］和Yu［35］等采用跨房间隔方法，切除左心房的黏液瘤，证明该方法是一种可行且耐受性良好的完全性切除肿瘤的方法。微创手术具有美容的优势，并且通过胸腔镜提供了左心房内部的极佳视图。他们还指出，微创手术与较短的重症监护病房（ICU）时间和较短总住院时间相关。术后并发症，病死率和肿瘤复发与传统手术相似，并且还得出结论：使用右侧入路的良性心脏肿块微创手术微型胸廓切开术是可行的，并且至少与传统的全胸骨切开术一样安全。但是，微创胸廓切开术的手术范围有限，所以正确识别肿瘤的位置非常重要。目前仍然存在对微创手术广泛使用的担忧。这需要进一步的研究来证实这些技术不会增加肿瘤操作时局部和全身栓塞的风险［36］。另外在涉及瓣膜损坏的情况下，还需要行瓣膜修复术或瓣膜置换术。由于技术要求，微创手术尚不是标准的手术程序。

6.4 复杂的大型黏液瘤

大多数良性心脏肿瘤可以通过常规外科手术安全地完全切除。但有极少数的左心良性肿瘤由于其位于左心后壁的位置或者具有较大的尺寸，导致其在解剖学上难以暴露。这种情况下进行常规手术，有时会因难以暴露，手术视野不足，无法完整地切除肿瘤而导致不良的长期后果。为了克服解剖位置带来的挑战并对这些复杂肿瘤中实现完全切除，Ramlawi等［37］采用了移除心脏，离体切除和重建，心脏再植入的方案，也称为心脏自体移植。将心脏抬离身体意味着可以将其转动以实现其所有结构的最佳可视化。在肿瘤切除后，使用人造材料（假体，补片，瓣膜）或生物组织恢复心脏解剖结构，再重新植入胸腔。他们使用这个方法进行了3例复杂黏液瘤的切除，预后良好。

6.5 妊娠期黏液瘤

由于体外循环技术的母体和胎儿风险以及黏液瘤的潜在栓塞风险，怀孕患者的黏液瘤处理更加复杂。与妊娠相关的心动过速可能会加剧心房黏液瘤引起的瓣膜狭窄症状［38］。此外，妊娠被认为是一种促进血栓形成的状态，其纤维蛋白原和凝血因子增加，使孕妇血栓形成的风险很高。鉴于心脏黏液瘤的潜在栓塞并发症和妊娠高凝状态，所有孕妇均应考虑手术切除。但怀孕期间体外循环的风险可能使怀孕患者的治疗复杂化。怀孕期间的体外循环与胎儿死亡率相关，为16%～33%［39］。这就要求维持正常的体外循环以改善胎儿的预后。如果可能的话，尝试将手术延迟到妊娠晚期，可以将早产和胎儿死亡的风险降至最低［40］。

7 预后和复发

心脏黏液瘤手术切除后的短期及长期结果一直被认为是优秀的。术后生存率与年龄和性别匹配的人群无显着差异。

但黏液瘤似乎是唯一具有复发倾向的良性肿瘤。散发性肿瘤的黏液瘤复发风险约为3%，家族性黏液瘤为22%。复发通常归因于肿瘤的不完全切除，原发肿瘤的心内植入等［41］。Dearani等［42］在处理肿瘤复发时最近的经验中使用了冷冻消融术。此外，还在切除后将苯酚应用于肿瘤部位。他认为这些操作都将有助于减少肿瘤复发。

黏液瘤切除后前4年，复发的危险性呈线性增加，之后复发的风险很低，很少有患者在切除术后4年以上复发［43］。基于此，建议所有接受肿瘤切除术的患者（特别是年轻患者）在切除术后4年内应每半年进行一次超声心动图检查，对肿瘤切除部位进行密切监测。

最近，发现黏液瘤细胞表达白细胞介素-6，波形蛋白和CD34［44］。确定一些血清或组织学标志物，与超声心动图联合使用来提供更可靠的黏液瘤复发预测，也许是一个有意义的研究方向。