白藜芦醇对头颈部肿瘤防治的研究进展

陈 鑫，毕 姗，综述 李国萍 审校

（1） 凤庆县人民医院外科，云南凤庆 675900；2） 昆明医科大学第三附属医院头颈外科，云南昆明 650118）

白藜芦醇（3，5，4′-三羟基二苯乙烯） 是一种天然多酚化合物，是由植物在遭受损害等应激状态下产生，存在于葡萄、浆果、花生以及由它们衍生的食品中[1-2]。1997 年有研究首次发现了白藜芦醇具有在不同阶段抑制肿瘤的作用[3]，近年来，有不少研究证实了白藜芦醇能直接抑制癌细胞的增殖和活性，并且通过线粒体途径、Caspase 依赖或非依赖途径等介导癌细胞凋亡[4-6]，白藜芦醇还可通过调控表观遗传学、抑制NF-κB 信号通路、上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT） 等途径抑制癌细胞的迁移[7-9]，许多报道表明白藜芦醇在不同类型的癌症中发挥抗癌作用。此外，体内高剂量的白藜芦醇在血液学、生化学和器官组织病理学中的并未显示任何改变[10]。因此，白藜芦醇有望成为临床上预防和治疗癌症的有效药物。

头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤，约占所有肿瘤发生率的5%。常见的头颈部恶性肿瘤包括鼻咽癌、甲状腺癌、口腔癌、下咽癌、喉癌等，目前主要的治疗方法有手术、放疗和化疗。尽管有这些治疗选择，但晚期患者两年内的局部复发率达15%～50%[11]。近年来，学者们广泛研究了白藜芦醇对头颈部肿瘤的防治作用及其可能机制，本文将对此作一综述。

1 白藜芦醇与鼻咽癌

鼻咽癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，具有极高的死亡率，70%以上的患者初次诊断时已发展为中晚期，5 a 生存率非常低[12]。目前白藜芦醇对鼻咽癌的抗增殖和促凋亡作用在国内外已有一定的研究。

研究发现白藜芦醇作用于人类鼻咽癌细胞，可使细胞周期阻滞在S 期或G2/M期，抑制癌细胞增殖；同时还能下调Bcl-2 和HIF-1a 蛋白，并上调Caspase-3 蛋白的表达，通过干扰Akt/p70S6K 信号通路诱导癌细胞的凋亡。已有研究证明白藜芦醇可以诱导癌细胞的自噬和内质网应激相关的凋亡[13-14]，Chow等[15]研究进一步发现，白藜芦醇诱导的内质网应激相关的鼻咽癌细胞凋亡与内质网扩张、自噬、caspase4 和caspase12 的激活有关。在c66-1细胞系中，白藜芦醇可以通过激活AMPK 发挥其对鼻咽癌的抗增殖和促凋亡作用，且呈剂量依赖性[16]。此外，学者们证实了白藜芦醇可能通过抑制mTOR 相关信号通路以诱导细胞自噬，促进CNE-2 细胞的凋亡[17]。肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC） 是恶性细胞的一部分，具有很强的致瘤能力，可能与鼻咽癌细胞的复发和耐药性有关，体内外研究均证明白藜芦醇通过抑制线粒体COX-2/p-Drp1Ser616 途径降低鼻咽癌细胞干性，从此增强了鼻咽癌细胞对化疗药物5-氟尿嘧啶的敏感性，线粒体COX-2 或能成为白藜芦醇治疗鼻咽癌的一个新靶点[18]。E2F1 是一种能在细胞G0/G1期发挥调节作用的蛋白质[19]，TAN 等[20]探讨白藜芦醇增强鼻咽癌细胞的放射敏感性时发现，在体内，经50 mg/(kg·d)白藜芦醇和4Gy 照射处理后的肿瘤体积和重量明显降低，抑制了肿瘤的生长；同时，经白藜芦醇处理的CNE-1 细胞检测出E2F1 蛋白及其下游的p-AKT 的表达下调，提示白藜芦醇通过下调E2F1，抑制p-AKT 来增加鼻咽癌细胞的放射敏感性。

2 白藜芦醇与甲状腺癌

甲状腺癌是内分泌系统和头颈部肿瘤中最常见的恶性肿瘤，其发病率在许多国家呈稳步上升的趋势[21]。目前临床上治疗甲状腺癌的方法包括手术、放疗和化疗，但是对于甲状腺未分化癌仍然缺乏有效的治疗方法，白藜芦醇作为一种可能治疗甲状腺癌的新型药物受到了学者们的广泛关注。

Jalal 等[22]用人甲状腺癌细胞和人非恶性成纤维细胞（HFFF2） 进行131I 和白藜芦醇联合治疗，结果提示白藜芦醇促进了131I 诱导的甲状腺癌细胞死亡，而对正常细胞表现出抗131I 毒性的保护作用，表明白藜芦醇不仅能加强癌细胞对131I 的敏感性，还能在碘疗法中改善细胞毒性。已有研究证明了维A 酸（RA） 作为一种分化诱导剂，能增强甲状腺癌的放射性碘摄取和放射敏感性[23]，近期的研究显示用白藜芦醇和RA 联合处理THJ-11T细胞，可以通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-β/δ（PPAR-β/δ），上调细胞维甲酸结合蛋白2（Crabp 2） 和维甲酸受体β（RAR-β） 的表达，提高RA 的敏感性[24]，因此，白藜芦醇在RA 治疗ATC 过程中具有逆转RA 抗性的潜在功效。甲状腺癌的侵袭性和耐药性受到了肿瘤干细胞的影响，有研究发现甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC） 比甲状腺分化癌具有更多的肿瘤干细胞，这就解释了ATC 更具侵袭性和耐药性的行为，该实验将白藜芦醇和丙戊酸联合作用于来自甲状腺未分化癌的克隆球状CSC 系，可诱导CSC 分化，增强甲状腺分化标志物的表达，降低细胞增殖和侵袭能力，促进甲状腺干细胞的凋亡[25]，这为ATC 的治疗提供了新的方向。由于活性氧（reactive oxygen species，ROS） 增加引起的氧化损伤是抗癌药物发挥作用的机制之一[26]，Xu 等[27]证实了白藜芦醇可能通过激活ROS-线粒体信号通路来增加THJ-16T 细胞中ROS 的产生和氧化相关的细胞损伤，促进癌细胞凋亡。此外，在致癌物诱导的大鼠甲状腺癌模型中，胃内和腹膜内注射白藜芦醇通过抑制DMD 和NF-κB/p65 介导的炎症反应，显著降低了甲状腺癌相关病变的频率和严重程度，例如增生和腺瘤[28]。

3 白藜芦醇与口腔癌

口腔癌是世界上第六常见的肿瘤[29]。目前对口腔癌的治疗除了手术和放化疗外，还发展了一系列如分子靶向治疗、生物治疗等新型治疗方法，然而，口腔癌患者的五年生存率仍然只有50%[30]。因此，迫切需要一种新的药物来改善口腔癌的治疗现状。

Shrotriya 等[31]研究发现葡萄籽提取物和白藜芦醇可以通过调节AMPK 活化，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡和自噬，从而有效的预防4-硝基喹啉-1-氧化物（4NQO） 诱导口腔肿瘤的发生。有研究探讨了白藜芦醇抑制SCC-VII，SCC-25，YD-38 细胞增殖的机制为诱导其细胞周期停滞在G2/M 期，同时增强口腔癌细胞中磷酸化cdc2（Tyr15），细胞周期蛋白A2 和细胞周期蛋白B1 的表达[32]。Kim Seong-Eon 等[9]的研究显示白藜芦醇作用于口腔癌细胞，下调MMP，激活Bax 和Bak，抑制Bcl-2 和Bcl-XL，并从线粒体中释放细胞色素c，同时还能激活Caspase ICAD 和PARP，由此推断白藜芦醇通过线粒体途径和Caspase 途径诱导口腔癌细胞发生凋亡。此外，Hayashi 等[33]首次发现白藜芦醇通过促进triml 2 的表达，使p21cip 1的表达上调，从而将OSCC 细胞周期阻滞在G1/S期，抑制癌细胞的增殖。

Lin 等[34]证实了白藜芦醇通过降低MMP9 的活性、分泌、转录和翻译水平来抑制佛波醇-12-十四烷酰-13-乙酸酯（TPA） 诱导的口腔癌SCC-9细胞的迁移。Kim 等[9]的研究也显示了白藜芦醇通过抑制EMT 诱导的Snail 转录因子来抑制CAL27细胞的侵袭和迁移。此外，有研究提示白藜芦醇的甲基化衍生物水合物PSH 通过下调p38/ERK 1/2通路抑制MMP-2 酶活性，抑制口腔癌细胞的迁移和侵袭能力[35]。由此可见，白藜芦醇是一种很有前景的预防口腔癌细胞侵袭和转移的药物。

4 白藜芦醇与下咽癌

下咽癌占头颈癌总发生率的3%～7%，尽管目前治疗下咽癌的方法包括手术和化疗都取得了进步，但它的预后仍然较差[36]。目前关于白藜芦醇在下咽癌中的研究并不多，其作用机制也并不是非常明确。

权芳等[37]着眼于通过体内实验验证白藜芦醇对人下咽鳞状细胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma，HSCC） 细胞株FADU 的放射增敏作用，将FADU 移植瘤裸鼠进行放射和白藜芦醇治疗，发现该实验组瘤块的平均体积重量低于对照组、单纯放射组和单纯白藜芦醇组，提示白藜芦醇在体内实验中对FADU 有放疗增敏作用，再将移植瘤进行免疫组化染色，结果提示白藜芦醇可以降低移植瘤微血管密度，抑制放疗后肿瘤组织的微血管形成。权芳等[38]进一步研究了白藜芦醇对FADU 的体外放疗增敏作用，克隆形成实验提示白藜声醇联合照射组FADU 细胞的凋亡率最高，同时，流式细胞术表明白藜芦醇能诱导FADU 细胞的G2/M期阻滞促进凋亡。综上所述，白藜芦醇可能通过作用于血管内皮细胞、改变细胞周期、促进细胞凋亡，提高FADU 细胞对放射线的敏感性。

5 小结

总之，已经有大量研究证实了白藜芦醇对头颈部癌细胞具有抗增殖和促凋亡作用，并能增强其他放化疗药物的抗癌作用，此外，现亦有许多研究表明白藜芦醇能通过不同机制抑制癌细胞的侵袭和转移。YANG 等[39]发现白藜芦醇通过抑制MALAT 1介导的EMT 抑制人胃癌细胞的侵袭和迁移。Xiao等[40]应用白藜芦醇和一种特异性失去细胞迁移抑制作用的白藜芦醇类似物作用于小鼠黑色素瘤细胞，提示白藜芦醇通过表观基因下调FAK 的表达来抑制癌细胞迁移。He 等[41]研究证实白藜芦醇通过抑制A 549 细胞诱导的血小板分泌和血管生成反应，抑制肺癌的转移。Constanze 等[42]发现白藜芦醇通过上调Sirt 1、抑制NF-κb 介导的炎症通路和抑制FAK 活性而抑制结直肠癌的侵袭和转移。另外，大量体内外实验揭示了白藜芦醇通过TGF-β、TGF-β/Smads、Wnt、VEGF 和Hedgehog 等信号通路抑制多种肿瘤的转移[43]。然而，白藜芦醇能否降低头颈部肿瘤的侵袭和转移能力，目前国内外研究较少，因此，需要借助更多的方法进行探讨白藜芦醇对头颈部肿瘤转移能力的影响及其具体机制，为头颈部肿瘤的治疗提供新方向。