口腔颌面头颈部恶性肿瘤靶向治疗临床应用述评

郭 伟

（上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科，国家口腔疾病临床医学研究中心，上海 200011）

头颈部恶性肿瘤发病率在全身恶性肿瘤中排列第6 位（不包括甲状腺癌），其中约90%是鳞状细胞癌，居首位；根据临床大样本资料，位居第2 位的是恶性淋巴瘤[1]。 对于早期头颈部鳞状细胞癌患者，临床上多采用手术和放疗的治疗模式，其预后及远期生存率较好，5 年生存率分别可达80%～90%、65%～80%。 但临床上大部分患者确诊时，肿瘤已发展至Ⅲ期或Ⅳ期，而其中约17%的患者确诊时就已经错失了手术机会[2-3]。 Ⅲ、Ⅳ期头颈部鳞状细胞癌患者治疗效果不佳， 复发率约为40%～60%，3 年生存率仅为30%～50%[4-5]。 如何提高晚期头颈部鳞状细胞癌患者的生存率，降低复发率和远处转移率是临床上亟待解决的难题。 随着肿瘤分子病理学和分子生物学研究的不断深入，靶向药物治疗已经成为肿瘤综合治疗策略中重要的组成部分，为解决该难题提供了方向。 本文就近年来CD20、EGFR 单克隆抗体（单抗）在治疗晚期口腔颌面头颈部肿瘤中的应用进展进行述评。

1 利妥昔单抗

利妥昔单抗（商品名：美罗华）是特异性结合跨膜抗原的人和小鼠嵌合单抗。 CD20 抗原位于前B淋巴细胞和成熟B 淋巴细胞的表面，在95%以上B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞中表达， 而在造血干细胞、正常浆细胞或其他正常组织中几乎不表达。 国内外大样本有关应用利妥昔单抗（美罗华）联合化疗治疗B 细胞淋巴瘤与单独化疗患者的生存数据分析结果，总结为以下几点。 ①弥漫大B 细胞淋巴瘤： 老年弥漫大B 细胞淋巴瘤患者10 年随访研究结果显示，使用利妥昔单抗（美罗华）联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（R-CHOP 方案）化疗后，患者中位生存时间比单独应用CHOP 方案延长了近5 年；联合利妥昔单抗（美罗华）的免疫化疗（R-CHOP 方案）明显改善了滤泡性淋巴瘤的总生存率，同时降低了1/3 的转化风险；利妥昔（美罗华）的维持治疗可以提高患者无瘤生存时间。 ②B 细胞淋巴瘤：目前美国综合国立癌症网（national comprehensive cancer network， NCCN）发布的指南和中国及其他国家发布的淋巴瘤治疗指南中，加入利妥昔单抗（美罗华）的化疗方案（R-CHOP 方案）已经成为治疗B 细胞淋巴瘤的标准方案。 1997-11，美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的第1 个利妥昔单抗（美罗华）成功用于CD20 阳性的B 细胞淋巴瘤患者的治疗中。大量临床研究证明，免疫化疗迄今仍是B细胞淋巴瘤现阶段首选或基本的治疗手段。 RCHOP 方案是治疗弥漫性大B 细胞淋巴瘤的首选方案， 利妥昔单抗可以使患者的5 年生存率提高10%～15%，明显延长其无进展生存期（progress free survival，PFS）和总生存 期（overall survival，OS）[6]。2019-02，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准国产利妥昔单抗（商品名：汉利康）上市。1 项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究中纳入了407 例未经治疗的CD20 阳性弥漫大B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者为受试者，分别采用利妥昔单抗（汉利康）联合CHOP 方案（H-CHOP 组）及利妥昔单抗（美罗华）联合CHOP 方案（R-CHOP 组）进行治疗，主要研究6 周期内的最佳总缓解率 （overall response rate，ORR），结果显示，2 组在疗效、安全性、免疫原性、药代动力学等方面无临床意义上的差异[6]。 可以预见，利妥昔单抗（汉利康）的上市保障了供药稳定性，扩大了药物的选择范围，降低了同品种生物药物的价格，将惠及更多中国患者。

口腔颌面头颈部是恶性淋巴瘤（malignant lymphoma ，ML）的第二大好发部位，发生在口腔颌面头颈部的恶性淋巴瘤大约占所有头颈部恶性肿瘤的5%[7]， 其 中 黏 膜 相 关 淋 巴 组 织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）边缘区淋巴瘤是口腔颌面头颈部最常见的结外B 细胞淋巴瘤，好发部位为唾液腺。 Zhang 等[8]2019 年回顾分析了2005—2017 上海交通大学医学院附属第九人民医院收治的105 例MALT 淋巴瘤患者的长期疗效，结果提示：最常见的发病部位依次为腮腺 （75/105，71.4%）、 腭部（13/105，12.4%）、下颌下腺（10/105，9.5%）；累及大唾液腺者占81.9%（86/105），其余18.1%（19/105）发生在腭部、口咽、颊部、眼眶、甲状腺等其他部位。 治疗方法包括手术切除、化疗、放疗，其中联合应用利妥昔单抗者占60%。 无论从近期、远期疗效还是生存质量方面看，联合应用利妥昔单抗的效果好于单一疗法。

2 表皮生长因子受体单抗

表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR） 属I 型受体酪氨酸激酶家族，在多种恶性肿瘤细胞中高表达，广泛存在于基质细胞和表皮细胞中。 比较EGFR 在全身肿瘤组织中表达的比例，头颈癌居首位。口腔鳞状细胞癌组织中表达EGFR的比例高达52.1%[9]，并能依靠旁分泌因子和自分泌因子刺激肿瘤细胞生长，其介导的信号转导途径参与调控细胞的分化、迁移、增殖等细胞反应，与肿瘤的转移密切相关。

2.1 西妥昔单抗

西妥昔单抗是人鼠嵌合型抗EGFR 单抗，2004 年FDA 批准其用于转移性结直肠癌的治疗；2006 年FDA 批准其用于联合放疗治疗局部晚期头颈癌及单药治疗铂类药物化疗失败而复发或转移的头颈癌。 西妥昔单抗是针对细胞表面的嵌合型抗EGFR的单抗，可与自然配体竞争受体结合位点，阻断表皮生长因子与受体结合，从而抑制配体诱导的酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）活化，即通过与EGFR结合的TK 的抑制作用阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。 单独使用或与其他治疗手段联合应用治疗口腔肿瘤，均能取得较好疗效。 1 项研究中的103 例患者应用以铂类药物为基础的方案后，给予疾病发生进展的患者应用西妥昔单抗单药治疗，评价其疗效，其中78%的患者既往接受过以铂类药物为基础的联合化疗方案，该研究获得的总有效率为13%，其中5 例患者获得完全缓解， 中位生存期为5.9 个月；53 例患者应用西妥昔单抗治疗后，给予疾病发生进展的患者西妥昔单抗联合铂类药物治疗， 疗效并不明显[10]。另外2 项Ⅱ期临床研究评价了西妥昔单抗联合顺铂或卡铂治疗，应用以铂类为基础的化疗后疾病发生进展的患者的疗效，这2 项研究给予既往复发或转移患者以铂类药物为基础的两药联合化疗方案，疾病发生进展后，在原方案基础上加用西妥昔单抗治疗，结果表明，应用铂类药物为基础的患者发生化疗耐药后，即使应用西妥昔单抗治疗，疗效也未能改善[11]。 Vermorken 等[12]的临床试验结果显示，西妥昔单抗对于治疗口腔鳞状细胞癌有一定疗效，比单独用顺铂的疗效好，西妥昔单抗治疗难治性复发或转移头颈癌的客观缓解率为10%~13%；对于复发或转移性口腔癌的病例，西妥昔单抗和顺铂联合作为一线治疗药物， 可以提高治疗效果， 延长PFS 和OS。 1 项Ⅰ期临床试验结果显示，晚期口腔癌同期放化疗前给予3 个周期的C-TPF 方案 （多西紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶联合西妥昔单抗），诱导化疗后评价疗效，肿瘤反应率达100%，其中完全缓解率达79%，20 例患者行原发灶活检，16 例获病理学完全缓解，平均随访8 个月，85%的患者未复发[13]。 另1 项放疗与西妥昔单抗联合应用治疗头颈癌的研究中，63 例失去手术机会且对放化疗不敏感的患者，采用西妥昔单抗联合顺铂治疗，其疗效为26%（6/23）[14]。Bonner 等[15]进行的1 项多中心、随机临床研究，评价了单纯放疗与放疗联合西妥昔单抗在局部进展期口腔癌中的疗效， 随访54 个月， 局部肿瘤控制时间分别为14.9 个月和24.4 个月（局部复发和死亡危险比为0.68，P=0.005），总生存期分别为29.3 个月和49.0 个月（死亡危险比为0.74，P=0.03），放疗联合西妥昔单抗显著延长了疾病进展时间（进展和死亡危险比为0.70，P=0.006）。鉴于上述多个临床研究结果， 美国FDA 于2006 年批准西妥昔单抗用于局部进展期口腔癌的治疗。

2.2 尼妥珠单抗

尼妥珠单抗（商品名：泰欣生）是针对EGFR 的单抗药物，通过与EGFR 胞外区域3A 表位结合，竞争性抑制配体与EGFR 的结合， 使受体失去活性；为IgG1 型单抗，分子量为150 kD，人源化程度高达95%， 通过激发抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cytotoxicity，ADCC）、 补体依赖的细胞毒作用 （complement-dependent cytotoxicity，CDC），抑制肿瘤细胞。 研究表明：尼妥珠单抗安全性高，与标准治疗方案联合应用能够提高口腔癌患者的缓解率和生存率， 且不会增加标准疗法的毒性[16]。 2008 年CFDA 批准其用于联合放疗治疗晚期鼻咽癌。 2009 年尼妥珠单抗联合放疗写入中国版NCCN 指南中，其适应证为鼻咽癌[16]。

在1 项研究中，24 例晚期口腔癌患者经尼妥珠单抗联合放疗治疗后，总生存期延长，3 年生存率为66.7%；同样，在不可切除的Ⅰb/Ⅱa 期口腔癌患者的临床试验中，高表达EGFR 的患者经尼妥珠单抗联合放疗治疗后，其总生存期延长[17]。 此外，口腔癌的1 项开放、随机、多中心研究结果显示，尼妥珠单抗联合放化疗治疗患者的反应率与常规治疗组比较，差异有统计学意义，其远期疗效仍有待进一步的研究[18]。 2012 年国内报道71 例晚期口腔颌面头颈部鳞状细胞癌患者采用N-TPF 方案（多西紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶联合尼妥珠单抗），随访12~24 个月，中位随访期为20 个月， 其中40 例进行了相对彻底的手术治疗，71 例中完全缓解为4 例， 部分缓解为39 例，近期总有效率达61%，2 例出现轻微的皮疹，未见严重不良反应[19-20]。黄晓东等[21]将136 例鼻咽癌患者分为尼妥珠单抗联合放疗组和单纯放疗组，随访17 周，近期完全缓解率达93.0%。 为评价EGFR单抗（泰欣生）治疗晚期头颈部鳞状细胞癌的有效性和安全性，选取2008-05—2017-12 于上海交通大学医学院附属第九人民医院收治的245 例晚期（Ⅲ~Ⅳ期） 头颈部鳞状细胞癌患者作为研究对象，原发组（152 例）和复发组（93 例）的治疗方案均为以铂类药物为主的化疗联合EGFR 单抗，结果显示：原发组中42 例口咽癌患者总有效率为81.0%，110 例口腔癌患者总有效率为45.4%， 复发组9 例口咽癌患者总有效率为44.4%，84 例口腔癌患者总有效率为27.4%； 原发组中位生存期为57 个月，复发组中位生存期为8 个月；治疗5 年后，原发组总生存率为47.7%，复发组总生存率为8.0%；皮疹为EGFR 单抗主要的不良反应，但发生率仅为1.63%[16]。结论提示EGFR 单抗联合以铂类药物为主的化疗治疗晚期头颈部鳞状细胞癌比单纯化疗有更高的有效率和生存率，且止痛效果显著，为手术等后续治疗创造了更好的条件，并可有效改善患者的生存质量，未增加严重化疗不良反应，安全性良好，具有很高的临床推广应用价值。 这是目前国内报道的有关头颈部鳞状细胞癌EGFR 靶向化疗最大的临床样本量，中位随访时间超过5 年。

2.3 帕尼单抗

帕尼单抗是一种人IgG2 单抗， 类似西妥昔单抗，其对EGFR 有很高的亲和力。 由于该单抗的全人源性结构，输液反应小。 Spectrum 公司的1 项多国Ⅲ期临床研究纳入了657 例复发或转移的口腔癌患者，将他们随机分为PF 方案组（顺铂+5-氟尿嘧啶）和靶向组（PF 方案+帕尼单抗），PF 方案组3 周为1 个疗程，靶向组治疗直至疾病进展或最多6 个周期，2 组在年龄、性别和临床分期等方面无显著差异，结果显示2 组的总生存期（9 个月和11.1 个月，P=0.14）无明显差异[22]。

3 阿法替尼

阿法替尼（afatinib）是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂， 故该药是多靶点的酪氨酸激酶药物。1 项LUX-lung 随机多中心试验研究阿法替尼在西妥昔单抗耐药的复发或转移性口腔肿瘤患者中的疗效，将患者分成阿法替尼组（40 mg/d）和甲氨蝶呤组（40 mg·m-2/周），主要观察483 例患者的无 进展生存期，平均随访时间为6.7 个月，阿法替尼组（随访2.6 个月时）和甲氨蝶呤组（随访1.7 个月时）的风险比为0.8（95%CI，P=0.03）；阿法替尼组总体反应率为10%， 氨甲蝶呤组为6%；2 组的疾病控制率分别为49%和39%；2 组总的不良反应发生率为14%；亚组分析表明非口咽癌患者p16 蛋白表达阴性，此前未接受过EGFR 靶向单抗治疗的患者可以从阿法替尼的治疗中受益更多[23-24]。

综上所述， 本文就近10 余年来利妥昔单抗、EGFR 单抗等在临床治疗头颈部恶性肿瘤中应用的实际疗效进行述评。 总体来看，临床效果是肯定的。未来有待将靶向药物和免疫抑制剂联合应用，或许可以产生“1+1＞2”的效果。 如何科学地、适合地、恰当地联合诊治，以较小的不良反应、更好的疗效使患者获益，是肿瘤医务工作者追求的目标。