非肝硬化性门静脉高压症的研究现状

李晓珂， 薛舒文， 杨新乐， 王 彤，季慧范

吉林大学第一医院 肝病科， 长春 130021

非肝硬化性门静脉高压症(non-cirrhotic portal hypertension，NCPH)是一组异质性门静脉疾病，主要是由于原发性肝脏疾病或全身性疾病对肝脏的影响导致门静脉压力升高，而无肝硬化形成[1]。NCPH属于罕见疾病，临床特点缺乏特异性，具有门静脉高压症表现，如食管胃底静脉曲张、脾大、腹水，但肝功能基本正常，极易误诊为隐源性肝硬化。其病因包括特发性门静脉高压、门静脉血栓形成、布加综合征、肝脏血吸虫病、先天性肝纤维化、骨髓增生性疾病，还包括一些自身免疫、免疫缺陷综合征等疾病[2]。根据血流受阻部位将NCPH分为肝前性、肝性、肝后性，其中肝性又可分为窦前性、窦性、窦后性[1]。NCPH目前尚无统一诊断标准，临床上多采用排除性诊断[3]，这组疾病肝脏病理变化多为相对特异性，仅通过病理变化不能完全确诊，需要结合临床表现、实验室检查、影像学等进行诊断。

NCPH疾病种类繁多，临床少见，但与肝硬化门静脉高压相比，总体预后较好。基于现有文献综述及小样本病例报告，根据血流受阻部位不同，本文重点概述几种不同类型的NCPH疾病，进一步提高对这组疾病的认识，减少漏诊误诊。

1 肝前性NCPH

1.1 肝外门静脉阻塞(extra-hepatic portal vein obstruction，EHPVO) EHPVO是一种非肝硬化、非肿瘤性肝外门静脉主干及分支阻塞，伴或不伴脾静脉、肠系膜上静脉栓塞的肝脏原发性血管疾病，孤立性脾静脉、肠系膜上静脉闭塞不属于该病范畴[1]。研究[4]证实，EHPVO与遗传性、获得性血液高凝状态、感染、门静脉损伤或发育异常有关，但仍有70%患者病因尚不明确，考虑为特发性。EHPVO特征是门静脉血栓或门静脉海绵样变性形成，急性门静脉血栓形成导致门静脉阻塞、肝脏血流受阻，6～20 d于肝门区形成侧支循环，代偿性增加肝脏血液灌注，约3周形成门静脉海绵样变性。门静脉海绵样变性虽在一定程度上缓解门静脉高压，但这种代偿并不充分，门静脉压力逐渐升高，继而出现食管胃底静脉、直肠周围静脉曲张等门静脉高压症表现[3-5]。

EHPVO好发于儿童或青年人，是发展中国家儿童门静脉高压(80%)和消化道出血(68%～84%)的主要病因[1,5]。通常患者多以反复呕血、中重度脾大为首发表现，无慢性肝病特征，且肝功能基本正常，10%～20%的患者消化道出血后出现腹水，同时约50%儿童伴有生长迟缓[4,6]。此外，由于门静脉海绵状血管压迫肝内外胆道系统或因门静脉供血不足，造成胆道缺血性损伤进而导致门静脉高压性胆道病，这是EHPVO一个重要并发症，发病率高达80%～100%，多数患者无症状，5%～38%的患者具有黄疸、胆源性疼痛、胆管炎等典型症状。少数门静脉高压性胆道病患者可继发胆汁性肝硬化[4,7]。

影像学检查如超声、CT、MRI等是诊断EHPVO的主要方法，其中超声因其敏感性及特异性较高成为首选检查方法， CT、MRI可进一步评估门静脉阻塞程度和范围、显示继发的相关胆道改变。通常EHPVO肝脏结构形态保持良好，若影像学检查提示肝形态异常可行肝穿刺活检，以排除肝硬化和其他原因所致门静脉血栓[1,8]。内镜超声可用于鉴别各种胆总管侧支循环及胆管内结石或肿瘤，逐渐成为诊断门静脉高压性胆道病的一种新手段[4]。

1.2 原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis, PMF) PMF是一种骨髓增殖性肿瘤，以骨髓纤维化和髓外造血为主要特征[9]。9%～18%的PMF患者因门静脉血栓而继发门静脉高压，此外，由于肝脾髓外造血，引起肝窦内压力升高和门静脉血流增多，进而导致门静脉高压[10-11]。

PMF继发门静脉高压患者多以腹胀、腹部包块、腹水、呕血和黑便等消化道症状为突出表现，而血液系统症状不明显。与肝硬化相比，PMF患者具有显著脾大、轻中度肝大，肝损伤较轻，肝穿刺活检可见髓外造血，骨髓穿刺及活检可见泪滴型红细胞、骨髓纤维化等特点[12]。宋志强等[12]研究发现，继发于PMF的门静脉高压症，从临床起病到确诊的中位时间高达38个月，因此很有必要提高临床医生对该病的认识，以便及时诊断治疗。对于门静脉高压伴有巨脾患者，需警惕该病。

2 肝窦前性NCPH

2.1 特发性非肝硬化性门静脉高压(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH) INCPH是一种起源于肝脏微血管的病变，病因和发病机制尚不明确，研究认为该病与慢性感染、接触药物及毒素、高凝状态、自身免疫疾病及遗传等因素相关[13-14]。本病全世界均有报道，但由于遗传易感性、社会经济状态及生活卫生条件差异导致其在世界范围内存在流行差异，INCPH好发于发展中国家，印度和日本尤为常见，印度主要发病者是青年男性，日本和西方国家则多见于中年女性[3,5,15]。INCPH最常见的临床表现是消化道出血、脾大、脾功能亢进，黄疸、腹水、肝性脑病较少见，部分患者因血小板减少和脾大而就诊于血液科[14]。

全面的肝脏影像学检查对诊断INCPH十分必要。超声是首选检查方法，通常显示门静脉、脾静脉血流增加、门静脉壁增厚>3 mm，可见肝内门静脉分支突然狭窄或中断，呈“枯树征”表现。CT、MRI可更好的显示肝脏形态、肝内血管和血流灌注变化。INCPH早期肝脏表面光滑，终末期患者肝脏萎缩、结节样改变，很难与肝硬化鉴别[1,16]。最新一项纳入42例INCPH患者的研究[17]显示，46.2%的患者影像学检查考虑肝硬化。这提示对于门静脉高压显著但肝损伤较轻，可除外常见肝损伤病因的患者，即使影像学检查提示肝硬化，仍应高度警惕INCPH，需行肝穿刺活检进一步明确。此外，可通过瞬时弹性成像测定脾脏与肝脏硬度，用脾/肝硬度比值大小鉴别INCPH与肝硬化[1]。

肝穿刺活检对于确诊INCPH是必不可少的，其病理学特征是门静脉分支狭窄、闭塞伴周围纤维化，汇管区异常血管(门静脉瘤样变)，部分肝细胞萎缩、结节状再生性增生形成，肝小叶结构基本正常[14,18]。李越等[17]回顾性分析了42例INCPH患者肝脏病理检查结果，发现所有患者均未见假小叶形成，但大部分患者存在小叶间门静脉不规则扩张(81%)、门静脉末支异常(71.4%)、汇管区海绵状新生血管增生并向周围肝板内“疝入”(78.6%)和肝细胞结节性增生(52.4%)等特点。

近年来研究者[3,19]证实，INCPH病理改变呈异质性，闭塞性门静脉病、特发性门静脉高压、肝门静脉硬化症、非肝硬化性门静脉纤维化与INCPH虽在定义上略有不同，但均可理解为同一疾病。2017年肝血管性疾病小组提出用“门静-窦性血管疾病(porto-sinusoidal vascular disease)” 代替以上所有术语，统一命名该病，但目前尚未达成共识[20]。

2.2 先天性肝纤维化(congenital hepatic fibrosis, CHF) CHF是由于PKHD1基因突变导致的常染色体隐性遗传性多囊肝病，常伴有肾脏囊性疾病。CHF患病率为1/20 000～1/10 000，发病年龄差异大，但通常在儿童和青少年期起病。根据临床表现不同，可将CHF分为四型：门静脉高压型、胆管炎型、门静脉高压和胆管炎混合型以及隐匿型[21-22]。最近一项研究[21]显示，儿童与成人CHF临床特点不同，儿童消化道出血最为常见，而成人临床表现多样，多数因反复肝功能异常而住院治疗，且儿童肝肿大较成人更为常见。

CHF是门静脉胆管系统发育异常疾病，肝穿刺活检是诊断该病的金标准，其病理学特点主要是胆管板重塑障碍，导致胆管板畸形从而引起肝内门静脉分支异常和门静脉周围进行性纤维化，最终形成门静脉高压[23]。至今尚未发现能有效逆转肝纤维化的药物，目前CHF主要是针对门静脉高压并发症进行治疗，肝移植是治愈CHF的唯一方法[21]。CHF抗纤维化治疗仍需进一步研究。

2.3 遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT) HHT是一种罕见的以血管发育异常为特征的常染色体显性遗传疾病，病变常累及多个器官系统，主要表现为皮肤、胃肠道及上呼吸道黏膜毛细血管扩张和肝、肺、大脑等脏器动静脉畸形，导致反复出血和贫血[24]。

41%～74%的HHT患者病变累及肝脏，其病理改变主要为肝内毛细血管、小动脉与小静脉管壁缺乏平滑肌与弹力纤维。三种不同但常同时伴发的肝内动静脉瘘(肝动脉-门静脉、肝动脉-肝静脉和门静脉-肝静脉)引起血流高动力循环，导致门静脉高压[25-26]。影像学检查是诊断肝脏血管畸形的主要方法，超声是首选筛查手段，CT检查最常用，CT动态增强特征征象为动脉期肝内弥漫性血管异常(肝脏动静脉瘘、毛细血管扩张和肝动脉瘤)。为减少患者出血风险，应避免肝活检。目前认为肝移植是治疗肝脏HHT的金标准[26-27]。

3 肝窦后性NCPH

肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)又称肝小静脉闭塞病, 是由于各种原因导致肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞坏死、脱落形成微血栓，引起肝内淤血、肝损伤和肝窦后性门静脉高压的一种肝脏血管性疾病[28]。其病因主要为骨髓造血干细胞移植(hematopoietic stem cells transplantation, HSCT)术前预处理、恶性肿瘤放化疗、摄入含有吡咯生物碱 (PA)的中草药以及肝移植术后使用免疫抑制剂等[29]。通常HSCT相关HSOS常见于国外，一般发生在HSCT后的3周内[30]；而国内报道以PA相关HSOS为主，以菊科的土三七最为常见，占50.0%～88.6%，常在服用含PA植物后1个月内发病[28]。

HSOS临床表现各异，可无症状，可表现为门静脉高压症状，病情严重者可并发肝肺综合征、肝肾综合征、心力衰竭，甚至导致死亡，其最典型的症状是腹水、肝脏肿大、肝区疼痛、体质量增加、黄疸[30-31]。HSOS根据疾病病程可分为急性期、亚急性期和慢性期[28]，按疾病程度可分为轻度(自限性，无需治疗)、中度(积极治疗，尚可恢复)、重度(治疗100 d后仍无好转，伴有较高病死率)[31]。

去纤苷是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的唯一治疗HSOS药物，主要用于治疗重度HSCT-HSOS，但在我国尚未上市[30]。目前对于HSOS治疗策略主要是保肝、利尿、补充白蛋白、抗凝、加强营养支持治疗，对于所有疑诊PA-HSOS患者均应停止服用含PA的植物或药物。内科治疗效果不佳者，可行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)和肝移植治疗，伴多器官功能衰竭者应及时给予机械通气、血液透析、肾脏代替治疗[29,32]。

4 肝后性NCPH

布加综合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)又称肝静脉流出道梗阻，是指在没有心脏或心包疾病的情况下，由于多种原因导致肝小静脉到下腔静脉与右心房交界处任何部位发生肝静脉流出道阻塞、血液回流障碍，进而引起门静脉高压和下腔静脉高压的一组临床综合征[33-34]。

BCS根据解剖学基础可分为肝静脉阻塞型、下腔静脉阻塞型和混合型三大类；根据病因可将其分为原发性BCS和继发性BCS[33,35]。前者是指静脉阻塞，主要是肝静脉、下腔静脉血栓形成，约75%原发性BCS患者存在一种或多种潜在血栓高危因素，这些高危因素分为获得性和遗传性，获得性病因主要包括骨髓增生性肿瘤、抗磷脂综合征、阵发性血红蛋白尿等。遗传性病因主要包括凝血因子V Leiden突变、凝血酶原基因G20210A突变、蛋白C、蛋白S缺乏症等[36]。继发性BCS是指静脉外阻塞，主要是外源性压迫(囊肿、脓肿等)或肿瘤侵及所致[35]。

BCS临床表现从无症状、慢性、亚急性、急性到暴发性肝衰竭，主要取决于肝静脉流出道梗阻的程度、发展速度和静脉侧支循环的形成程度，其中无症状型约占15%，亚急性和慢性最常见。BCS临床特点主要是腹痛、腹水、腹壁静脉曲张、肝脾肿大[37-38]。影像学检查对早期诊断BCS及判断梗阻部位具有重要意义，是诊断BCS的主要方法[36]。超声是首选筛查方法，CT、MRI能进一步全面评估肝内外变化以明确BCS分型、侧支循环等情况。拟采用介入治疗时应行血管造影检查。目前BCS治疗主要采用从药物抗凝治疗、血管腔内治疗(血管成型术、支架植入术、局部溶栓)、TIPS到肝移植的阶梯式治疗流程[39]。

5 小结与展望

NCPH中发病率较高的主要是INCPH,其次是EHPVO。门静脉血栓形成是EHPVO的主要原因，急性EHPVO应积极抗凝治疗，防止血栓进展、蔓延，预防血栓再形成。对于INCPH患者抗凝治疗存在争议，门静脉血栓是该病常见并发症，有血栓形成或存在易栓因素的患者应抗凝治疗[3,8]。INCPH和慢性EHPVO的治疗重点是控制门静脉高压及相关并发症，一般主要采用肝硬化门静脉高压的预防和治疗策略[8]。静脉曲张破裂出血是门静脉高压最常见并发症，对于急性出血者，尽早使用特利加压素、生长抑素等血管活性药物，同时根据实际情况选择球囊压迫止血、内镜下硬化剂注射、内镜下血管套扎 。上述治疗无效者，需行外科分流减压或TIPS ，甚至肝移植。非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔，常用于静脉曲张破裂出血的一级预防[40]。

NCPH涵盖较广，病因复杂，从先天发育异常、肝脏原发性血管疾病、药物或毒物损伤到全身其他系统疾病继发影响肝脏，这组疾病具有高度异质性，且在临床相对罕见。对于肝损伤较轻，但门静脉高压显著的患者，应警惕非肝硬化因素，并通过临床表现、实验室、影像学及病理检查进行鉴别与诊断。NCPH治疗的核心是及时有效的病因治疗以及预防和控制门静脉高压相关并发症。临床医生应提高对这组疾病的认识，避免漏诊、误诊。

作者贡献声明：李晓珂负责选题，收集分析资料，撰写文章；薛舒文、杨新乐、王彤参与选题，收集资料；季慧范教授拟定写作思路，指导撰写文章，提供修改意见并最终定稿。