质子泵抑制剂与肝硬化并发症的研究进展

刘林祥， 聂 源， 朱 萱

南昌大学第一附属医院 消化内科， 江西省消化疾病研究所， 南昌 330006

肝硬化失代偿期往往并发多种致命并发症，因此提升肝硬化患者的临床管理对其预后极为重要。有研究[1]证实，质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)在肝脏抗炎、抗纤维化、促进再生方面有着积极的作用。在肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者中，PPI治疗是标准疗法[2]。我国肝硬化诊治指南[3]推荐在出血患者中使用PPI，其余并发症未常规推荐使用PPI。临床上有46%～78%肝硬化患者接受过PPI治疗，但近来有研究[4]发现，PPI的使用会增加部分并发症的发生。因此，在肝硬化患者的临床管理上，如何合理使用PPI药物改善肝硬化患者的预后是非常值得关注的问题。

1 PPI与患者生存率

肝硬化患者往往死于肝硬化相关并发症。在出血患者中，PPI的治疗或者联合内镜治疗可降低患者的病死率已得到学界的认可，但使用PPI与肝硬化患者总体生存率之间的关系依然值得探讨。因为使用PPI后，即使是非肝硬化患者也会增加生存风险，如并发肺炎或难辨梭状芽胞杆菌结肠炎等[5]。一项前瞻性调查PPI治疗与肝硬化患者总体生存率的研究[6]发现，PPI的使用是一个独立的死亡预测因子(OR=2.330)，但研究者尚未找到PPI增加死亡风险的机制。然而，另一项研究[7]的结论则相反，使用PPI组与未使用PPI组之间的生存率无统计学差异，但与MELD评分相关，合并酒精性肝病是一个保护因素。综上所述，肝硬化患者使用PPI应谨慎考虑其潜在的不良影响，针对不同并发症时临床医师应严控PPI的使用适应证。是否存在一个MELD截断值来预测在非出血性并发症患者中使用PPI药物的预后，有待未来进一步研究探索。

2 PPI与上消化道出血

肝硬化引发的上消化道出血是常见的危急重症，病死率高达10%[8]，在此类患者中使用PPI的疗效肯定。同时，限时进行内镜检查明确出血位置或进行内镜下治疗是必要的，而且PPI在内镜治疗前、后的使用方案值得关注。一项纳入2223例患者的Meta分析[9]指出，内镜前使用PPI可减少患者出现高危出血点或者需要内镜治疗的风险(OR=0.67)，但不能降低患者发生不良事件结局的概率，包括再出血、需要再次内镜治疗和病死率。遗憾的是这项研究非特异性的纳入出血患者，出血原因多样，在外推至肝硬化所致上消化道出血患者时需谨慎。同时，另一项关注于肝硬化静脉曲张破裂出血的Meta分析[10]提示，使用PPI疗程>1个月时能够降低内镜治疗后的再出血率，达到预防或急救的目的。门静脉高压性胃病伴出血是肝硬化患者消化道出血第二大原因[3]。我国指南未推荐常规使用PPI药物预防门静脉高压性胃病出血，但有研究[11]证实奥美拉唑可促进门静脉高压小鼠胃溃疡的愈合。静脉破裂出血、溃疡出血也在肝硬化患者中常见。在一项关于肝硬化急性静脉破裂与消化性溃疡出血患者预后的研究[12]中发现，使用一线治疗(包括PPI药物)，两组的病死率无统计学差异。研究者认为，肝硬化患者的死亡风险主要与肝衰竭或者合并其他并发症有关，很少死于出血的失控。

综上所述，对于PPI用于肝硬化伴出血患者防止再出血时的效果，大多数既往研究给予了肯定，然而PPI对于出血后生存率的影响尚有争议。在使用PPI控制出血发生的同时，应遵守药物使用适应证。非出血事件对肝硬化患者预后的影响也需考虑。

3 PPI与自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)和感染

SBP是肝硬化的常见并发症之一，许多研究[13-14]报道使用PPI药物会增加肠道细菌移位与SBP的风险。一项纳入1198例肝硬化腹水患者的研究[15]发现，在第6、12个月时，使用PPI组与未使用PPI组感染的累计发生率分别为36.4% vs 25.1%、45.2% vs 37.7%(HR分别为1.45、1.20，P值分别为<0.05、>0.05)，但是不会影响感染后90 d的病死率，提示使用PPI会增加细菌感染的风险，但不影响感染后的预后。Meta分析[16]结果显示，使用PPI与SBP风险相关(OR=1.77)，其中纳入的观察性研究和随机对照试验均表明，使用PPI与SBP的发生风险存在因果关系。但另一项大型多中心、前瞻性研究[17]的结论与上述截然相反，研究发现使用与未使用PPI患者SBP的发生率无统计学差异，与既往研究[18]结论一致。因此，PPI的使用与SBP的发生风险问题目前尚存争议。笔者考虑上述研究截然不同的结论可能与患者所在的卫生保健机构卫生服务的能力、使用不同种类的PPI对患者预后产生的影响、不同人群对PPI反应的不同有关。相关领域仍需进一步开展大规模、多中心研究，并针对不同人群、不同药物的亚组分析。

4 PPI与肝性脑病(HE)

PPI导致的肠道菌群增殖过度与肠道内细菌移位，可能增加肝硬化患者发生HE的发生率[4]。研究[19]发现，使用PPI组与未使用PPI组发生HE的OR为3.48，亚组分析结果显示，使用PPI是发生HE的独立影响因素。相关研究[20]也提示，即使在短期(7、14、28 d)内，使用PPI仍然与HE的发生显著相关，值得注意的是，研究发现除奥美拉唑和泮托拉唑以外，其他种类PPI均与HE风险增加相关。但该研究为回顾性研究，相关结论仍需要进一步研究证实。

行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)的肝硬化患者存在更易发生HE的解剖学因素。一项对TIPS术后肝硬化患者的研究[21]发现，在单变量回归中，PPI的使用与新发或恶化的HE发生率相关(RR=3.34)，PPI剂量越高，HE发生率越高。Meta分析[22]结果显示，在TIPS术后的肝硬化患者中，其PPI与HE的RR为3.09。因此，临床医师应将PPI用于合适的适应证，即使对于使用过PPI的患者也应该密切监测其是否发生HE。

5 PPI与肝细胞癌(HCC)

既往研究[23-24]发现PPI会造成肝损伤，其机制可能是间接的：诱导氧化应激和产生活性氧等。也文献[25]报道，兰索拉唑对鼠的急性肝损伤有保护作用。目前，PPI与肝损伤之间关系的研究有限，而PPI的使用与HCC的发生的关系研究备受关注。一项中国台湾地区大样本病例对照试验[24]结果显示，在非病毒性肝炎患者人群中，相对于非PPI的使用，PPI的使用与HCC的校正后OR为2.86，且HCC发生风险程度与PPI的剂量相关。同时，研究者认为PPI对肝细胞直接损伤导致的HCC是有限的，导致HCC的机制更可能是PPI导致的高胃泌素血症。然而，另一项纳入病毒性肝炎患者的相关研究[26]发现，PPI与HCC的发生风险无关，亚组分析的结果仍然稳定。Meta分析[27]结果显示，PPI的使用与慢性肝病患者发生HCC和死亡的风险增加有关，因此应慎重考虑使用PPI。另一项Meta分析[28]认为，由于研究数量有限，目前无法得出最终结论。综上所述，PPI的使用与HCC的发生的关系目前尚存争议，不同研究结论不一致的原因可能是对此并发症的研究设计多为观察性研究，存在较多未测量的混杂因素与难以避免的选择偏倚。今后需要开展多中心、前瞻性队列试验，针对不同人群进一步分析。

6 PPI与肠微生物组

PPI的使用导致HE、SBP的病理生理机制是基于PPI削弱胃酸屏障，从而导致肝硬化患者菌群多样性降低，肠道通透性增加、移位和小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，进而导致肝硬化并发症和病死率增加[29]。肠微生物组失调导致致病细菌分类群和内毒素移位至门静脉和体循环，致使免疫系统功能障碍以及肝脏炎症和损伤[30]。随着新一代测序技术的发展，研究者对肠道菌群变化与肝硬化并发症的关系建立了深刻的理解[31]。药物摄入是影响肠内微生物重要的驱动因素之一，一项基于人群的粪便微生物组测序研究[32]表明，PPI较他汀类药物、抗生素、泻药和β受体阻滞剂，对肠内微生物生态变化的影响更具相关性。而减少患者肝硬化并发症的负担，改善患者预后，很大程度上依赖于对肠道微生物菌群的调节[33]。部分研究结论仍耐人寻味，有学者[34]证实PPI的使用对肠源性内毒素的移位未见显著影响。内毒素主要源于肠内微生物，使研究者愈发关注PPI的使用与SIBO的关系，但现有的文献结论存在矛盾。一项Meta分析[35]显示，SIBO风险增加与PPI使用之间存在较强相关性(OR=1.71)，其纳入研究在获取菌群方式的方面存在差异，直接(小肠抽吸物培养)检测或间接(葡萄糖氢呼气试验)检测SIBO，采用不同的检测手段得出的结果也有些许不同：直接测试证实了PPI使用和SIBO之间的关联[36]，而间接测试不能[37]。综上所述，现有许多研究证实PPI可以改变肠内微生物组，也无法排外由于菌群采样方法学不同造成的研究结果差异。导致肝硬化相关并发症的机制错综复杂，相互影响，PPI导致的菌群变化是并发症发生机制中的重要部分。

7 小结

PPI以其易于被接受的价格、出色的抑酸性能在临床上被广泛应用，但其“滥用”可能导致多种并发症，且对患者预后带来负面影响。掌握好PPI用药原则，了解PPI可能带来的并发症风险，积极改善因用药引起的并发症，上述3个方面在肝硬化患者临床管理中至关重要。尽管目前不同研究对某些并发症的解释不同，但最终都把机制指向肠道菌群。肠道微生物组对肝硬化患者预后的影响未来仍是一个热点研究方向，除了PPI对菌群的影响外，对消化系统中的器官、基因层面的作用也有待进一步研究。

作者贡献声明：刘林祥负责课题设计，资料分析，撰写论文；聂源参与收集文献，指导撰写文章；朱萱负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。