聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎诱发血栓性血小板减少性紫癜1例报告

王欣茹， 肖 丽， 耿爱文， 咸建春

泰州市人民医院 肝病科， 江苏 泰州 225300

目前用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)的药物主要为干扰素(IFN)及核苷(酸)类药物(NAs)两类[1]。IFN治疗的优势包括疗程有限、应答更持久以及不产生耐药，也是目前有望提高功能性治愈率、达到理想治疗终点的主要药物[2]。但IFN不良反应较多，极少数可出现严重不良反应，如免疫性血小板减少性紫癜及血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)[3]。通过报道1例可能与PEG-IFNα-2a治疗CHB相关的致死性TTP，以提醒临床医生加以注意。

1 病例资料

患者男性，47岁，个体水产品经销户。既往“慢性乙型肝炎”病史11年，此次因“乏力、纳差4 d，伴皮肤瘀斑2 d”于2016年8月3日入本院。

患者2005年12月体检发现乙型肝炎“小三阳”、肝功能异常在当地医院就诊并开始口服拉米夫定进行抗病毒治疗，20个月后(2007年9月)因肝功能正常遵医嘱停药。停药4个月后(2008年1月)复查肝功能异常，再次就诊于当地医院。给予拉米夫定联合阿德福韦酯(代丁)抗病毒治疗3个月，肝功能正常后停用拉米夫定，予阿德福韦酯单药治疗。5个月后(2008年10月)复查再次出现肝功能异常而就诊本院，查HBV DNA定量升高(4.73×106拷贝/ml)，且检测到与NAs相关的YIDD变异，肝活检病理示轻度CHB(G2S1)；中度脂肪肝。给予拉米夫定联合阿德福韦酯(贺维力)抗病毒治疗，病毒定量下降，肝功能改善，治疗14个月查HBV DNA为1.01×104拷贝/ml，存在应答不佳。于2010年1月换用IFNα-2a治疗(5 MU，3次/周)，3个月后HBV DNA阴转，肝功能改善，6个月后HBeAg阴转，10个月后HBeAg阴转，其间多次复查肝功能基本正常、HBV DNA低于检测下限，继续治疗达总疗程13个月后停药。但停药1个月后复查肝功能示ALT达10倍正常值上限(ULN)、HBV DNA定量升高达3.23×107拷贝/ml，HBeAg阳转，符合临床复发，观察随访9个月，ALT维持在(6～8)×ULN，HBV DNA定量与HBeAg无改善，考虑无自发性血清学转换或延迟应答，遂于2011年11月予恩替卡韦(润众)抗病毒治疗，3个月后HBV DNA阴转，14个月后HBeAg再次阴转，其间多次复查肝功能均轻度异常，HBV DNA定量<5.0×102拷贝/ml。以上治疗期间患者PLT均在(150～170)×109/L。患者2015年12月8日检查HBsAg定量112.5 IU/ml，HBV DNA定量<1.0×10 IU/ml，按IFN优势人群开始加用PEG-IFNa-2a(派罗欣)治疗(180 μg/周)，1个月后PLT由176×109/L降到110×109/L，以后每1～2个月复查一次未再有明显下降。期间HBV DNA定量一直不可测，HBsAg定量下降不明显，ALT仍轻度异常(考虑合并脂肪肝)。8个月后(2016年7月31日)患者开始出现乏力、纳差，逐渐出现全身多处瘀斑，4 d后(2016年8月3日)查肝功能：ALT 103 U/L、AST 109 U/L、A/G 42.8/28.8、TBil 35.4 μmol/L、DBil 8.4 μmol/L、GGT 95 U/L、LDH 1402 U/L；血常规：RBC 2.79×1012/L、Hb 83 g/L、PLT 11×109/L。否认噻嗪类、非甾体类药物、雌激素、化疗药等药物服用史。既往体质尚可，幼年时患过肾炎，已治愈。有高血压病史18年，血压最高达150/100 mm Hg，一直服用复方降压片，血压控制尚可。入院体检：神志清楚，全身皮肤可见多处瘀点、瘀斑，未见其他异常体征。诊断：血小板减少性紫癜、CHB、高血压病。予停用IFN，口服复方皂矾丸、皮下注射IL-11升PLT治疗。入院后检查尿常规：蛋白质(++)、隐血(+)、胆红素(++)；PT 12.3 s、D-二聚体1410.0 μg/L；溶血性贫血四项检查正常；细胞免疫、体液免疫、自身抗体检查正常；HBsAg 153.123 IU/ml、抗-HBc 5.230 PEIU/ml；贫血四项基本正常；骨髓活检：骨髓增生减低，粒系增生减低，占65%，比例相对偏高，以分叶核粒细胞为主，红系增生减低，占9%，比例减低，形态正常；全片无巨核细胞，血小板散在少见，未见其他异常细胞。血涂片镜检：外周血破裂红细胞达6%(>1%)。血液科会诊考虑：乙型肝炎相关性再障可能，建议继续用IL-11及输注血小板治疗，入院第3天(2016年8月6日)复查血常规及肝功能：RBC 2.14×1012/L、Hb 63 g/L、PLT 12×109/L、网织红细胞绝对值计数105.5；肝功能：ALT 45 U/L、AST 53 U/L、A/G 36.3/26.4、TBil 31.1 μmol/L、DBil 9.1 μmol/L、GGT 73 U/L、LDH 1232 U/L；结合患者症状及体征，并再次请血液科会诊同意诊断TTP，次日(2016年8月7日)行新鲜血浆置换,同时予以激素(地塞米松10 mg/d)治疗。入院第5天(2016年8月8日)患者出现神经精神异常，失语、视力障碍、淡漠，支持TTP诊断，拟再次行血浆置换治疗，患者家属要求转外院进一步诊治，3 d后死亡。

2 讨论

本例患者CHB诊断明确，经多种NAs治疗后于2015年12月查HBsAg定量112.5 IU/ml，HBV DNA定量<1.0×10 IU/ml，是PEG-IFN抗病毒治疗优势人群。在PEG-IFN治疗29周后突然出现血小板显著减少，伴有微血管病性溶血性贫血、神经精神异常、发热及肾损伤，即TTP 典型“五联征”，根据《血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识(2012年版)》[4]及我国药物不良反应因果判定方法[5]，考虑IFN相关TTP诊断。

IFN是抗病毒药，同时也有免疫调节与抗肿瘤作用，用于治疗CHB，其HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率(临床治愈)、延缓与降低肝硬化及肝癌发生率均优于未经IFN治疗者，因此，IFN为CHB常用与优先选择的治疗药物之一[6]，但由于IFN可以通过诱发血小板过度聚集在全身微血管内而诱发TTP[7-8]，其相关的TTP在治疗慢性丙型肝炎中已有较多报道[9-12]，在治疗CHB中发生TTP的报道极少,以“乙型肝炎、干扰素、血栓性血小板减少性紫癜”为检索词在中国知网、万方数据及以“interferon、hepatitis B、thrombotic thrombocytopenic purpura”为检索词在PubMed中搜索，时间不限，结果仅在万方数据与PubMed数据库检索到相关文献1篇(1例)[13]。我国2014年的《慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识》[14]、2015版慢性乙型肝炎抗病毒防治指南[1]、2017年《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》[15]及IFN使用说明书等都只是简单提及可能会造成血液系统异常，均未对导致严重不良事件(TTP)的可能加以说明或警示。

TTP是一种严重威胁生命的血液科急症，治疗的主要措施是血浆输注和血浆置换，如不及时治疗则病死率可达90%[4]。文献[13]中1例同样具有TTP典型表现“五联征”，经及时给予血浆置换及激素治疗，病情得以逆转。本例患者入院后虽然立即停用IFN，给予积极完善骨髓等相关检查，并请相关科室会诊，但至入院第4天才考虑诊断TTP，并予以血浆置换与激素治疗，遗憾的是未能挽救患者的生命。除与TTP本身发病隐匿、发病率极低、病死率高有关外，与相关医师对此病不熟悉，警惕性不高，不能及时准确诊治也有一定关系。希望通过此病例提醒临床医师，TTP可能为PEG-IFNα治疗CHB的一个严重不良反应，考虑应用时应权衡利弊，使用过程中要加强随访，注意筛查，一旦发现TTP应及时停药并进行相应的治疗。

作者贡献声明:王欣茹负责资料收集与整理分析，论文起草和初步修改；肖丽、耿爱文负责参与收集数据，论文修改；咸建春负责拟定写作思路，经费支持，论文修改审定。