幽门螺杆菌感染全民根除治疗及其对“微生态系统”平衡的影响

廖远泉，鲍 旭（安徽省泾县医院：检验科，消化内科，安徽 泾县 4500）

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）由澳大利亚学者巴利·马歇尔（Barry J.Marshall）与罗宾·奥伦（J.Robin Warren）于1983年率先发现并分离培养成功的一种革兰阴性微需氧的螺旋杆菌[1-2]。它是迄今所知能在人胃内生存的微生物。H.pylori感染可致人胃炎，基于其在消化性溃疡中的作用，且可以在人—人之间广泛传播，H.pylori所致的胃炎已经被定义为感染性疾病[3-4]。H.pylori感染后机体无法自行予以清除，“H.pylori胃炎京都全球共识” 提出对H.pylori感染检测阳性者进行根除治疗，除非H.pylori感染者同时伴有其他疾病、或者医疗资源优先度等某些抗衡因素[3-4]。

H.pylori感染者实行全民根除治疗可行吗？H.pylori感染者全民根除治疗有可能会给胃/肠道“微生态系统”的平衡带来负面影响。

1 H.pylori感染者实行全民根除治疗可行吗？

在人体胃中生存可能有十多万年的H.pylori被发现迄今已经三十多年了，人类对慢性感染、炎症和癌症之间关系的认识逐渐深入，但人们对H.pylori感染与胃癌等发生的相关机制仍然尚未十分明了。

我国是H.pylori感染高发区域。据中国H.pylori科研协作组对全国19省、市区的自然人群所进行的H.pylori感染率调查资料（2002—2004）显示总体感染率为56.22%[5]。人类H.pylori感染人口众多，全世界近50%人口已被感染，其中发展中国家和地区约占80%[6]。但是，仅有某些人群发展为与H.pylori感染相关的慢性胃炎、十二指肠溃疡等胃肠道疾病，有可能进展为胃癌者尤其发生于无炎症的胃黏膜的胃癌却极为罕见[6]，其高感染率与临床发病率并不相符。

在国内相关学术研讨会上讨论对所有H.pylori感染者实行根除治疗，就有一些学者持有歧见，提出在现阶段对所有H.pylori感染者实行全民根除治疗是否可行、是否有必要等问题，应该值得我们认真地思考[7-9]。

中华医学会消化病学分会H.pylori感染/消化性溃疡学组在第5次全国H.pylori感染处理共识会议一年后，2018年1月又召开了H.pylori专题会议，其中就再次探讨了根除治疗H.pylori可能的负面影响；以及在重视根除H.pylori预防胃癌的同时，亦应考虑到H.pylori的根除对胃肠消化道的微生态平衡等的影响[8]。国内学者程永波等[9]就曾提出“H.pylori感染者需要全民根除治疗吗”的质疑。H.pylori感染的自然人群人口众多，根除治疗医药耗费巨大，对机体“微生态”失衡的结局尚未明了，H.pylori感染所致胃癌的病变程度及其机制亦不明确。此外，相关的某些疾病也未必单纯是因H.pylori感染所致。对于H.pylori感染者是不是都要进行全民根除治疗，仍然有必要继续深入研究和探讨。

我们赞同程永波等学者[9]的上述见解。在我国，对所有H.pylori感染者进行全民根除治疗，尤其是对筛查或者健康体检发现的所有H.pylori感染检测阳性者进行全民根除治疗，在现阶段可能并不现实。我们亦认为H.pylori感染者全民根除治疗可能会对患者胃/肠道“微生态系统”的平衡形成负面影响。

我国“第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”[10]主张针对已经具备根除H.pylori感染指征，例如，消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、慢性胃炎伴有胃黏膜萎缩或糜烂、慢性胃炎伴有消化不良症状、早期胃癌已行内镜下清除或胃次全切除手术、长期服用质子泵抑制剂、具有胃癌家族史的感染者;此外，如计划长期服用非甾体类抗炎药（含低剂量阿司匹林）、有不明原因的缺铁性贫血者、特发性血小板减少性紫癜、以及其他H.pylori感染性相关性疾病（如淋巴细胞性胃炎、增生性胃息肉、Menetric病）患者中的H.pylori感染检测结果阳性确诊的、具有胃癌高风险者实行抗感染治疗，或者通过根除治疗可以获得显著治疗效果的某些疾病的患者。

上述所列具有H.pylori感染指征、以及与H.pylori感染相关性疾病患者的根除治疗的“国内专家共识”，表明我国在H.pylori感染者根除治疗的临床实践和理论上与“H.pylori胃炎京都全球共识”在主要方面仍然十分相近，但凸显了符合中国国情、以最有可能进展为胃癌的H.pylori感染者为根除治疗的高风险重点人群，向“精准治疗”的方向前进了一大步。惟望在重视根除H.pylori预防胃癌的同时，亦应该考虑到根除H.pylori治疗可能造成的负面影响。“国内专家共识”是否完全可行仍有待今后在我国H.pylori感染临床和预防的实践中予以检验。

2 H.pylori感染者全民根除治疗可能会导致胃肠道“微生态系统”平衡的负面影响

人是高级的生物体，而生物体是由人体和与其共栖共生的微生物群所构成。因为胃液的pH值仅为1.0～3.5，人们曾普遍认为胃是“无菌”的消化器官[11]，直到发现H.pylori感染的存在，所以胃肠道的微生物群的研究如今已备受关注。研究提示[11-15]健康人群胃内寄居的微生物已达百多种，微生物的密度达102×104CFU/mL[11]。主要分布在厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门及放线菌门。在这几类微生物中尤以链球菌属、韦荣球菌属、嗜血杆菌属等细菌最为常见。与人共栖共生的这些微生物在人的胃/肠道微生物群中具有“微生态系统”平衡的作用。在人的能量代谢、胃/肠道的消化和吸收、机体免疫与抑制等诸多方面具有重要功能[13]，如果其稳态结构或功能紊乱，就会引起人体的多种疾病[9]。

Hunt及Engslrand等[11-15]的研究表明，H.pylori仅是胃/肠道微生物群中极小的组成部分。H.pylori感染在患者胃内定植后，患者胃内微生物群的多样性显著被改变，以变形菌门细菌大量增殖最为显著，达90%以上。而萎缩性胃炎患者胃内的普罗菲登斯菌属转移为链球菌属。胃癌患者胃内菌群中则以口腔巴斯德菌、咽唊链球菌、微单孢菌、以及有害肺小杆菌显著地增殖[16]。

研究[17]也表明，H.pylori的存在显著降低了胃内微生物群的多样性，导致变形杆菌、螺旋菌、梭杆菌属细菌的相对丰度增加，使得微生物种群发生改变。同时，放线菌、拟杆菌和厚壁菌的细菌数量不断地减少。Thorell等[18]的研究也有相似的结论，提示健康人群胃内寄居的微生物群与H.pylori感染者、胃癌患者胃内所寄居的微生物种群及胃炎患者等胃内所寄居的微生物种群之间存在显著的差异。但是H.pylori感染影响到人体胃/肠道微生物种群的变化及其机制尚不明瞭，国人相关的研究文献却鲜有报道。

临床上根除治疗H.pylori感染，可能会导致胃/肠道的“微生态系统”改变,“Maastricht V”共识已经就此有所表述[4]。但是，目前我国临床主要推荐铋剂＋质子泵抑制剂＋两种抗生素组成的四联疗法进行H.pylori感染者的根除治疗，疗程长达10～14 d。在H.pylori根除治疗口服的药物中，抑酸药以及至少配伍有两种抗生素是治疗方案用药，感染者消化道吸收的药物浓度很高、且胃内的酸性环境被极显著地改变，当根除H.pylori的同时，也可能杀灭其他与其共生共栖的微生物。因此，使得胃肠消化道内对抗生素敏感菌株逐渐衰减，相反导致耐药菌株的逐渐生长、增殖；而且，长时间大剂量的使用抗生素显著地改变了消化道微生物群的菌群结构、生物功能及其多样性，胃内/肠道内的“微生态系统”失衡，致使胃内、肠道内的“微生态系统” 在较短时间内发生了改变[17-21]，但对“微生态系统”长期的影响还不清楚。这应该是一个长期的、持续研究过程，国内外迄今尚鲜有相关的研究论述。

在人体胃中一种生存已有十多万年的H.pylori如果即将“消失”，其结局将会如何？而非H.pylori菌群“如果”也同样面临“消亡”，其后果又会怎样？H.pylori感染者的根除治疗及其与H.pylori感染者的胃/肠道“微生态系统”平衡已经逐渐成为H.pylori感染性疾病预防与治疗的研究热点。

由于抗生素长期的滥用，致使耐药/多重耐药的H.pylori菌株不断增多和变迁[22-23]，其结果无一幸免地致使胃/肠内的“微生态系统”失衡[17-21]；也许H.pylori菌群并不会从此“消亡”，只是敏感的H.pylori菌群不断地被耐药菌株乃至双重耐药菌株（或多重耐药菌株）所取代以致“复发”（“再感染”或者“复燃”）。在根除治疗的同时，对微生物群（致病菌/益生菌）之间的相互作用又会产生哪些影响？

H.pylori感染者的全民根除治疗的结局，有无可能也会像医院感染的重要病原菌——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染出现多重耐药菌株那样，又出现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌那样的另类超级细菌[24]，这是临床和预防医学工作者不得不认真思考、并应积极防范的十分棘手的难题。

此外，相关的肠道微生物群的研究多为粪便标本，研究结果显示的菌群究竟源自胃还是肠道？H.pylori感染患者根除治疗前后自体消化道的菌群变化又如何？对于H.pylori感染者的根除治疗与人类机体 “微生态系统” 的平衡，最终是否有可能也因此受到影响？尚不得而知，凡此种种，迄今尚鲜见有中国自然人群H.pylori感染影响人类机体 “微生态系统” 平衡及其机制相关的研究文献。这些许许多多的未知确实应该令我国的临床医生、公共卫生医学工作者乃至H.pylori感染者深思。

3 H.pylori感染的防治应该以健康为中心，融入“整合医学”“精准医学”理念

H.pylori感染导致的各种各样的临床结局，可能与H.pylori感染菌株的异质性，或者H.pylori致炎因子的多态性，或者被感染者的遗传背景、宿主的生活环境等的不同，亦或是与它们的共同作用有密切关系[25-26]。这些都还有太多的未知数？均有待国内外学者更进一步的探讨和研究。

人体肠道菌群与消化道形成了微生态系,微生态系对机体的疾病发生、发展和健康维持起着重要的作用。张伟、魏舒纯等[27-28]对H.pylori与人体微生态系统的相互影响及由此所产生的对人类健康积极的以及负面的影响做了较系统的阐述。也探讨了H.pylori与人体胃肠道微生态系统、及其在胃相关疾病中的相互作用、机制等，对于人们辩证地去认识H.pylori及其感染可能有所裨益。

H.pylori可以长期定植于人的胃黏膜，是自然人群中感染率很高的、革兰阴性的病原菌[29-30]。虽然也有学者如Mishra[31]研究认为，H.pylori是一种与人类息息相关的“共生细菌（symbiotic bacteria）”，不可以简单地归类为致病菌或正常菌群。鉴于H.pylori感染者的根除治疗与人类机体 “微生态系统” 的平衡，以及生物种群的多样性，在我国H.pylori感染及其危害的预防和控制中融入“整合医学”“精准医学”理念[32-33]，借鉴先进经验，创建具有中国特色、适合中国国情的、“以健康为中心”的H.pylori感染防治方略，提高我国H.pylori感染防治水平，应该是国人共同努力的方向。