腹腔镜手术在胃间质瘤治疗中的研究现状

宋世博，严秋霞，余 涛，肖 刚

(1.北京医院，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京大学第五临床医学院，北京，100730；2.天津市人民医院)

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，年发病率约为10/100万[1]。随着对GIST分子生物学认识的不断深入，尤其分子靶向药物的成功应用，GIST的预后得到了极大改善，目前GIST的诊治模式也已发展成为以外科治疗为主，并联合肿瘤科、消化内镜科、影像科与病理科等在内的多学科综合诊治模式[2-8]。虽然靶向治疗革新了GIST的诊治模式，但根治性手术依然是目前GIST的最佳治疗手段[4-8]。随着微创技术的快速发展及微创理念的逐渐深入人心，腹腔镜手术在临床中的应用越来越多。同时，由于GIST很少出现淋巴结转移，无需常规行淋巴结清扫，又为腹腔镜下GIST切除提供了理论支持[4-8]。GIST主要原发于胃肠道(95%)，并以胃GIST(约60%)最为常见[9]。目前腹腔镜技术的应用也主要在胃GIST的治疗中体现，但腹腔镜技术在临床应用中依然存在争议，尤其肿瘤大小、部位等适应证选择方面[10-14]。因此，本文通过回顾新旧文献对腹腔镜手术在胃GIST治疗中的研究现状作一综述，以期帮助临床工作者加深对腹腔镜手术治疗胃GIST的认识。

1 胃GIST外科手术的基本原则

1.1 可切除的原发性胃GIST 根据2019年美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指南(2019.2版)、2018年欧洲肿瘤内科学会(European society for medical oncology，ESMO)指南、2016年亚洲指南及2018年中国专家共识，胃GIST手术治疗的原则主要包括完整切除肿瘤、避免肿瘤破裂、保证切缘阴性，同时并不推荐常规行淋巴结清扫及扩大的胃切除术(如近端胃、远端胃或全胃切除术等)[4-7]。

1.1.1 保证肿瘤完整无破裂 由于肿瘤破裂是GIST患者的重要不利预后因素，因此术中应严格坚持无瘤原则，避免肿瘤破裂[15-16]。如果一旦发生破裂，则手术应以处理外科急症(失血、梗阻等)、获取病理诊断为主要目的，根据术中风险程度尽量清除肉眼可见的肿瘤组织[4]。

1.1.2 保证切缘阴性 对于术后病理切缘阳性的患者，通常无需再次补充手术。目前有关切缘阳性是否影响GIST预后的研究结果各异，各危险度分级模型也并未纳入切缘因素[15-23]。由于再次手术存在较多风险，因此目前国内外学者倾向于对切缘阳性患者进行分子靶向药物治疗，而不主张再次补充手术[4,6,22]。不过，中国专家共识指出，如果再次切除过程简易且不影响器官的主要功能，也可考虑再次切除[4]。

1.1.3 胃节段或楔形切除(胃部分切除术) 无需扩大切除。胃GIST以腔内型、腔外型两种生长方式为主，极少在胃壁内广泛扩展，因此行保证肿瘤切缘1 cm以上的胃部分切除术即可[1,24]。国内外学者认为，应尽量减少不必要的胃壁切除，以尽可能保留胃肠道功能，除非肿瘤过大或累及特殊部位，为保证肿瘤完整，可考虑行近端胃、远端胃或全胃切除术[24-25]。

1.1.4 无需常规清扫淋巴结 GIST淋巴结转移率较低，无需常规清扫淋巴结，但对于年轻胃GIST患者，如果术中发现淋巴结病理性肿大，需考虑是野生型GIST的可能，而野生型GIST的淋巴结转移率较高，应积极切除病变淋巴结[9,26-27]。

1.1.5 术前靶向治疗 如果术前不确定手术能否达到R0切除或需要行联合多脏器手术、需行严重影响器官功能的手术(如远端胃切除术、全胃切除术等)、预计术后并发症的发生风险较高，应考虑行术前靶向治疗，待肿瘤缩小且达到手术要求后，再进行手术治疗[4-7]。

1.2 不可切除或复发、转移性胃GIST 对于不可切除或复发、转移性胃GIST，首选靶向治疗，其中伊马替尼是一线药物，在获得病理及基因检测结果后应针对不同情况选择最佳的靶向药物及适宜的剂量[4-6]。对于此类患者，由于对药物的反应不同，有时靶向治疗并不能达到理想效果，为此外科手术可用于以下情况：(1)靶向治疗达到部分缓解或稳定状态，估计复发转移灶均可切除时可考虑手术切除；(2)仅有局限性进展的GIST患者，可考虑选择全身情况良好的患者，行减瘤手术，尽可能切除肉眼可见的肿瘤；(3)发生广泛性进展的GIST患者，除非能改善患者生活质量，原则上不考虑手术；(4)合并各类急腹症(如失血、穿孔或梗阻)的GIST患者，手术应以处理外科急症、获取病理学诊断为主要目的，根据手术风险及术者经验尽量清除肉眼可见的肿瘤组织[4-7,28-29]。

2 腹腔镜手术治疗胃GIST

腹腔镜手术治疗胃GIST同样需要遵循上述手术原则，术中非接触、少挤压，避免肿瘤破裂播散，标本必须使用“取物袋”取出，以降低腹腔转移的风险。

在适应证方面，目前腹腔镜手术主要适于原发局限性胃GIST，而对于局部晚期的胃GIST，由于腹腔内侵犯，肿瘤破裂风险较大，各大指南并不推荐行腹腔镜手术[4-7]。2019年第2版NCCN指南建议，富有腹腔镜操作经验的术者可在有利部位(胃的大弯侧或前壁)选择行腹腔镜手术[6]。2018年ESMO指南不建议对较大胃GIST行腹腔镜下切除，不过并未给出具体的大小限制[5]。2016版亚洲指南认为，腹腔镜手术可用于治疗有利部位的小胃GIST，对大小限制依然没有具体说明[7]。2018版中国专家共识相对严苛，对肿瘤大小(2～5 cm)、肿瘤部位(腹腔镜下容易操作的部位，如胃大弯、胃前壁)及其他肿瘤特点(肿瘤边界清晰、质地均匀、腔外型生长、无胃外侵犯、无腹腔转移征象)均作出相应要求，不过也指出对于腹腔镜经验丰富的单位也可尝试对其他部位或直径>5 cm的有利部位胃GIST行腹腔镜手术，而如果需要较大切口才能完整取出肿瘤，不建议选择腹腔镜手术[4]。

2.1 腹腔镜手术治疗不同大小的胃GIST 腹腔镜手术治疗胃GIST的适应证不断扩大，目前已有大量研究报道了腹腔镜手术治疗直径<5 cm的胃GIST的安全性与有效性，偶有报道腹腔镜下成功切除胃GIST达到8 cm，甚至10 cm以上[10-11,13,30-33]。一项纳入19项研究的meta分析(n=1060)显示，应用开腹手术与腹腔镜手术进行胃GIST切除的手术时间差异无统计学意义，但腹腔镜手术组术中失血量更少，并发症发生率更低，术后胃肠道功能恢复更快，术后住院时间更短，复发率更低[34]。肿瘤大小是胃GIST的重要预后因素，因此在基线资料中平衡肿瘤的大小因素至关重要，而倾向评分匹配是通过logistic回归模型计算每例患者的倾向评分并分析配对数据，可较好地控制选择偏倚[35]。对此，大量研究采用了倾向评分匹配方法来平衡肿瘤大小因素的选择偏倚，这些研究同样发现，腹腔镜手术在围术期的安全性及长期肿瘤学预后方面，均不劣于甚至优于开腹手术[32-33,36-45]。

虽然目前缺乏设计优良的前瞻性随机对照研究的验证，但众多单中心及多中心研究基本可证实，腹腔镜胃GIST切除术具有良好的可行性及肿瘤学安全性，胃GIST大小并非是腹腔镜技术能否应用的决定因素，因此NCCN指南删除了对腹腔镜下胃GIST切除的具体大小限制[6,34,46]。然而，由于既往研究中胃GIST直径极少超过10 cm，因此许多学者认为，对于较大的胃GIST，尤其术者经验不足或需较大切口才能取出标本时，依然应慎重选择腹腔镜手术，只不过大小界限尚无定论，依然需要进一步研究[9,13,34,47-50]。

2.2 腹腔镜手术治疗不同部位胃GIST 许多学者认为，胃的有利部位具有更大的操作空间，便于充分发挥腹腔镜手术的优势，而在胃的不利部位(胃后壁、小弯侧、近贲门或近幽门)，腹腔镜手术损伤周边脏器或组织的风险较大，甚至导致肿瘤破裂，难度相对较高[41,46]。NCCN指南也建议，对于富有腹腔镜手术经验的外科医生，可考虑对有利部位的胃GIST行腹腔镜切除术，目前，除ESMO指南外，其他指南均对肿瘤部位的选择存在类似意见[4-7]。但由于腹腔镜手术应用于不利部位胃GIST治疗的相关研究较少，腹腔镜手术是否一样可安全、有效地应用于不利部位尚无定论[14,51-52]。

2014年Hsiao等[53]将胃GIST根据不同解剖部位分成essay-to-access(胃体的大弯侧与前壁，胃底的大弯侧、前壁与后壁，胃窦的前壁)、difficult-to-access(胃体与胃窦的小弯侧，靠近贲门、幽门区)两类。此研究中，两类病例的比例在开腹组与腹腔镜组类似，而此研究中开腹组与腹腔镜组除手术时间外，围术期安全性及预后结果差异均无统计学意义，从而提出腹腔镜手术在difficult-to-access部位中可能具有同样的安全性与有效性。2015年Piessen等[32]在一项欧洲多中心倾向评分匹配的研究中也得出类似结果，而且在多因素分析中，发现解剖部位并不会影响术后并发症发生率及预后结果。2016年陈清风等[51]分析了130例不同解剖部位胃GIST患者行腹腔镜手术的效果，发现有利部位组与不利部位组的基线资料、围术期情况及预后结果差异均无统计学意义，进而提出腹腔镜手术治疗不同解剖部位胃GIST具有同样的安全性与肿瘤学疗效。2017年Liao等[52]对207例接受腹腔镜手术的胃GIST患者进行统计分析，发现不利组除术后住院时间有轻度延长[(7.17±4.10)d vs. (5.69±2.46)d，P=0.007)]外，其他近远期预后结果差异均无统计学意义。2017年Huang等[14]在对74例不利部位胃GIST患者手术资料的分析中发现，腹腔镜组术后并发症发生率明显低于开腹组(4.7% vs. 35.5%，P=0.001)，长期预后差异亦无统计学意义。2019年冯涛[54]在其研究中纳入了120例胃GIST患者，发现有利部位组与不利部位组除手术时间[(109.50±18.05)min vs. (139.73±39.69)min，P<0.05)略有差异外，其他近远期预后结果差异无统计学意义。

虽然早期一些研究报道腹腔镜手术在特殊部位(既往研究提到的特殊部位基本等同于不利部位)的中转开腹率较高，但近期研究中，对不利部位胃GIST行腹腔镜手术的中转开腹率并不高于有利部位[14,32,51-53]。根据以上研究结果，解剖部位对腹腔镜下胃GIST切除术的安全性及近远期疗效并无明显影响，对于经验丰富的外科医生而言，腹腔镜下胃GIST手术在不利部位也具有良好的安全性与有效性。

2.3 腹腔镜下胃GIST手术的学习曲线 任何腹腔镜手术的应用均需要术者具备一定的手术经验，这种手术经验的积累过程被称为学习曲线，一般由相应的手术例数来反应。对此，严鹏等[50]将158例接受腹腔镜下胃部分切除术的胃GIST患者根据手术先后次序分为四组(A组39例；B组39例；C组39例；D组41例)，四组手术在安全性方面无明显差异，但A组手术时间[A组平均(181.0±81.2)min；B组平均(124.7±57.8)min；C组平均(126.9±67.9)min；D组平均(123.4±51.8)min，P=0.001]长于其他3组，因此该研究提出腹腔镜胃GIST手术的学习曲线约为40例。

3 腹腔镜联合内镜手术治疗胃GIST

虽然腹腔镜手术以其微创优势广泛应用于胃GIST的治疗，但也有其自身的不足，如对于较小或未侵及浆膜面的胃GIST，单纯腹腔镜手术缺乏精细的触觉反馈，存在术中定位不准的缺陷，如果术中为寻找肿瘤而反复挤压肠管，又不符合“非接触、少挤压”的肿瘤学原则；而对于较大、粘连较重的胃GIST，腹腔内操作空间不足，技术难度加大，对于经验不足的术者而言，单纯腹腔镜手术存在导致肿瘤破裂或残余胃腔狭窄等风险[25,55]。

术中辅助内镜技术进行定位、监测、支撑或联合切除等，可显著降低肿瘤破裂风险，防止胃壁切除过多或不足，防止贲门或幽门狭窄，并可检查切缘闭合的严密性及有无活动性出血，进而保障腹腔镜下胃GIST手术的安全[25,55]。为此，国内外学者对腹腔镜联合胃镜技术治疗胃GIST进行了广泛探索。

3.1 腹腔镜辅助内镜下切除术 随着内镜及内镜超声的广泛应用，小(≤2 cm)胃GIST的早期发现得到了技术支持，虽然目前国内外指南认为小胃GIST的恶性程度低可不必手术切除，但密切随访会耗费患者大量精力，同样影响患者身心健康，大部分患者依然会要求手术治疗[8,55]。此外，对于小胃GIST，出于微创原则，虽然可选择内镜治疗，但GIST多数起源于固有肌层，如果切除过浅，存在切除范围、深度不足导致病灶残留的风险;如果切除过深，又存在术中穿孔及术后延迟穿孔等风险[55-56]。如果术中联合腹腔镜下监视，辅以推移牵拉，必要时在腹腔镜下修补胃壁，即腹腔镜辅助内镜下切除术，则保证了内镜下胃GIST切除的安全性与有效性[56-57]。

3.2 内镜辅助腹腔镜下胃部分切除术 传统腹腔镜下胃楔形切除术已在胃GIST的治疗中得到广泛应用，但对于瘤体较小或未侵及浆膜的胃GIST，缺乏精细的触觉反馈，存在术中定位不准的缺陷；对于瘤体较大、周围粘连包裹较重或靠近胃食管结合部的胃GIST，腹腔镜下操作空间不足，技术难度加大；而直线切割闭合器由于其自身结构的缺陷，难以精准切除肿瘤，容易切除过多胃壁而影响术后功能恢复、导致胃腔狭窄，或切除过少胃壁从而导致切缘阳性[34,55]。如果术中联合胃镜技术进行定位、监测及支撑推移等，即内镜辅助腹腔镜下胃部分切除术，则可降低肿瘤破裂风险，在一定程度上减少胃壁切除过多或过少的情况，并可检查切口闭合的严密性及有无活动性失血，进而保障腹腔镜胃GIST手术安全、有效地进行，由于此技术相对简单，目前应用也最多[58-59]。

3.3 内镜辅助腹腔镜下经胃/胃腔内切除术 虽然上述方式具有一定的安全性与有效性，但其应用范围均以有利部位的胃GIST切除为主，而位于不利部位(尤其胃底食管结合部)的胃GIST，由于操作空间变小，技术难度加大，腹腔镜下需要游离较多的胃壁，破坏较多的胃周组织与血管，对于经验不足的术者，容易导致胃腔狭窄，甚至导致肿瘤破裂及切缘阳性[60]。对此，早在1995年，Ohashi[61]就曾提出内镜辅助腹腔镜下经胃/胃腔内切除术治疗胃部肿瘤，此术式是将腹腔镜手术器械穿刺进入胃腔，在胃腔内进行腹腔镜手术，切除肿瘤后经食管取出或置入“取物袋”后经腹部穿刺孔取出，然后在腹腔镜下闭合穿刺孔。此技术的应用降低了腹腔镜手术切除不利部位胃GIST的难度，同时未明显增加肿瘤腹腔播散的风险，近年已有大量研究证实了此术式具有较好的安全性与有效性[12,62]。

3.4 经典的腹腔镜联合内镜下切除术(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery，LECS) 虽然腹腔镜辅助内镜下切除术及内镜辅助腹腔镜下胃部分切除术具有较好的安全性与有效性，但由于联合程度有限，依然不能完全摆脱内镜下切除不足、腹腔镜下定位不准等缺陷。此外,内镜辅助腹腔镜下经胃/胃腔内切除术由于自身特点，并不适于有利部位，尤其胃前壁GIST。为此，2008年Hiki等[63]首次报道了经典LECS，此术式主要包括三步：(1)内镜下切开肿瘤周边黏膜层，间断切透胃壁至浆膜层，以指示腹腔镜下手术切缘；(2)在腹腔镜下切开肿瘤周边浆肌层并与黏膜层切口汇合；(3)切除肿瘤的同时在腹腔镜下闭合胃壁切口。Hiki等[63]采用此术式顺利切除7例胃GIST，其中4例位于近食管胃结合部，2例直径>5 cm，并提出此方法的成功并不依赖于肿瘤的位置与大小。2017年Matsuda等[64]在日本的一项多中心研究中进一步证实，对于<5 cm的胃黏膜下肿瘤，不论其解剖部位如何，此术式均具有良好的安全性与有效性。经典的LECS充分利用了腹腔镜技术与胃镜技术的优势，可适于大多数胃GIST，不过目前研究仍以<5 cm的胃GIST为主，在更大的胃GIST治疗方面仍需进一步研究[64]。

3.5 非暴露腹腔镜联合内镜切除术 虽然传统的LECS可沿肿瘤边缘精准地切除胃GIST，但术中需切开胃壁全层，具有腹腔内污染及肿瘤播散的风险，因此并不适合黏膜面受侵犯的胃壁肿瘤，为克服这一缺陷，国内外学者又提出了许多改进的LECS，这些技术均具有不暴露胃腔及肿瘤黏膜面的特点，包括翻转式LECS[65]、非暴露内镜下胃壁翻转切除术[66]、腹腔镜联合内镜下非暴露切除术[67]、腹腔镜辅助内镜下全层切除术[68]、闭合式LECS[69]。虽然这些改进的LECS可较好地防止腹腔内污染及肿瘤播散，但临床实践中应用较少，并且或多或少地受限于肿瘤大小与部位，因此其安全性与有效性仍需长期的大样本量的研究[64]。

4 总 结

目前在国内外指南中胃GIST手术治疗的基本原则是一致的，即完整切除肿瘤，避免肿瘤破裂，不推荐常规行淋巴结清扫。同时，腹腔镜手术还要求使用“取物袋”将肿瘤完整取出。其实，腹腔镜手术是否适于胃GIST治疗的争论核心在于能否完整切除肿瘤，同时避免肿瘤破裂造成腹腔播散转移。然而，不管是传统腹腔镜手术还是新兴的双镜联合手术，均缺乏设计优良的多中心、大样本量、前瞻性随机对照研究进一步验证腹腔镜手术治疗胃GIST的价值。因此，最终能否选择腹腔镜手术应根据肿瘤大小、部位、周围粘连情况，并结合患者状况及术者经验等多种因素综合考虑，然后针对不同情况选择最佳的腹腔镜下切除方式，尤其推荐联合内镜技术进行手术。

随着微创技术的发展及外科医生经验的不断积累，相信腹腔镜手术在GIST治疗中的应用会越来越多，并有望在指南中突破目前的限制，获得更大程度的支持，使更多的患者受益。