荨麻疹的流行病学研究进展

潘娥， 孙仁山

(陆军特色医学中心皮肤科，重庆 400042)

急性荨麻疹以瘙痒性风团和耀斑型皮肤，伴或不伴有血管性水肿为临床表现，常在6周内能痊愈[1]。慢性荨麻疹(超过6周的风团或血管性水肿)分为慢性自发性荨麻疹和慢性诱导性荨麻疹，约半数患者的症状持续2年，20%患者的症状持续10年[2]。其中慢性诱导性荨麻疹是由明确原因刺激而不是自发发生的一类荨麻疹，包括物理性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹以及接触性荨麻疹等。物理性荨麻疹(physical urticaria, PU)是由外部物理因素刺激(包括皮肤划痕实验、压力、冷、热、阳光、温度等)所诱导的风团或者血管性水肿，该类型约占慢性荨麻疹的20%～30%[3]。胆碱能性荨麻疹(cholinergic urticaria, CholU)是由运动、情绪、饮食等引起核心体温升高或降低，从而导致躯干和上肢出现1～3 mm的非滤泡性病变[4]。如果没有诱导因素存在，这一过程被称为慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)[1]。

荨麻疹不仅明显降低患者生活质量，而且明显增加其经济负担。据报道，每位患者荨麻疹相关费用每年可高达1 750美元到2 050美元不等[5]。为此，关于该疾病的流行病学、危险因素、发病机制以及疾病管理就显得非常重要。

1 CSU

1.1 CSU发病机制

慢性荨麻疹(chronic urticaria, CU)最常见的症状表现为无菌性炎症，高达30%的情况下，该炎症是由免疫球蛋白对特定过敏原的免疫反应引起，在疑似病因的患者中，感染、药物、食品和心理因素是最常见的相关因素[1]。在CSU这一亚群中，30%～40%的患者存在自身抗体，提示存在自身免疫性基础，所以部分研究认为致病性肥大T细胞和嗜碱性细胞是荨麻疹发病机制中最主要的炎性细胞，其中肥大T细胞的活化可能是由免疫或非免疫因素引起的，约50%的CU患者中发现功能性IgE抗体、高亲和力IgE受体的FcER1α亚基以及活化的Th1细胞[6-7]；另外，CSU的发作具有“两峰值一低谷”的时间节律变化，提出可能与肾上腺糖皮质激素水平高低相关；结合近年的研究发现神经内分泌-免疫系统功能障碍以及变化的激素环境也可能是CSU发病机制的一个重要方面[8]。

1.2 CSU发病危险因素

细菌、病毒、寄生虫或真菌感染被认为是CSU的潜在危险因素，其感染的频率因患者人群和地理位置的不同而不同。比如单线虫，它是一种海鱼线虫，与地中海反复发生的CSU有关[9]；幽门螺杆菌和CSU的关系已被提出，考虑其蛋白质成分可诱导肥大细胞脱颗粒，少数研究表明根除幽门螺杆菌可改善CSU，但结论尚不明确[10]；食品和食品添加剂诱导的Ⅰ型过敏反应亦是CSU的一个罕见原因，大约有20% CSU患者的食物过敏原检测呈阳性，最常见的是榛子、土豆、燕麦、猪肉、牛肉和海鲜，少数研究主张食物不耐受是引发CSU的一个相关因素[11]；药物，如血管紧张素转换酶抑制剂和非甾体抗炎药，亦被认为是CSU的潜在原因，其中血管紧张素转换酶抑制剂引起的血管性水肿和荨麻疹发病率达0.68%，是由缓激肽和其他神经激肽的非免疫积累引起，潜在危险因素包括非裔美国人(比白人的发病率高4～5倍)、女性、吸烟等，大多数患者在停用血管紧张素转换酶抑制剂后明显好转，但反复发作时间可持续数月；非甾体抗炎药所致的皮肤病表现为服用非甾体抗炎药后有12%～30% CSU病史患者症状加重[12]；CSU患者出现焦虑、抑郁、躯体形式障碍以及心理精神问题的几率很高，其中约48%的患者在患病第1天就出现上述情绪，但是还不确定情绪压力是否是CSU的原因或后果[9,12]。

1.3 CU和CSU的患病率

少数以人群为基础的流行病学研究集中在CU和CSU，结合多篇研究发现不同地区、不同人群、不同年龄段的CU和CSU的患病率均不等。韩国CU和CSU流行病学数据[13]显示，CU和CSU的年患病率分别为3.08%和1.40%，其中CU的年患病率呈逐渐上升趋势(2010年的2.64%到2013年的3.52%)，占所有荨麻疹的42.92%～47.48%；在CU和CSU病例中，女性的患病率始终高于男性(分别为1.39 ∶1和1.34 ∶1)，目前尚不清楚女性患病率高的原因，考虑可能与30%至40%的患者存在自身抗体有关；在各个年龄类别中，CU和CSU的患病率一般在40～60岁年龄组达到高峰(西班牙65岁，德国40～59岁，意大利60～69岁，台湾40～49岁)，但韩国地区研究[14]发现70～79岁和0～9岁年龄组出现两个高峰，10～19岁的患病率最低；研究结果[13]还表明，CU和CSU较非荨麻疹患者而言，更易合并过敏性疾病、甲状腺疾病、哮喘和癌症，但目前关于癌症和慢性荨麻疹的关系仍有争议。一项基于人群的研究报告称慢性荨麻疹与癌症之间没有联系，而最近研究表明CU患者的癌症风险增加。其中，台湾的研究[6]显示CU合并血液系统恶性肿瘤为2.0%～2.3%，合并胃癌、甲状腺癌和肝癌为1.28%～1.40%，CSU患者合并甲状腺癌、肝癌和前列腺癌为1.31%～1.49%，目前尚不清楚癌症与CU以及CSU的共存是一种病理机制，还是巧合，需要进一步的研究来阐明这些关系。同样在一项以人口为基础研究的西班牙成年人的问卷调查中，CU年患病率为0.6%，女性的患病率高于男性(4∶1)；在另一项代表德国人口的问卷调查中，CU年患病率为0.8%，主要影响女性；台湾的CU年患病率约为0.69%～0.79%，男女患病率之比为1∶1.27；一项意大利研究报告CU年患病率为0.02%～0.40%；美国的一项商业保险数据库研究发现CU年患病率为0.08%，而欧洲的数据报告，1年期间的患病率为0.38%～0.80%[15-18]。综上，可见CU以及CSU年患病率范围为0.05%～3.00%，除此之外，研究发现非裔美国人(混血儿、西班牙裔、拉丁裔、亚裔、多种族等)CU患病率均高于白种人，其患病率分别为3.3%和2.6%[19]， 这种差异可能与地理位置、种族或进行研究和定义CU的方法的差异有关。

2 PU

2.1 PU的发病机制

物理性荨麻疹是最常见的慢性诱导性荨麻疹，占所有CU病例的20%～30%，占CSU相关病例的14%～36%[8]，其特点是能够不断地被触发，可重复地对特定刺激作出反应，包括热刺激(冷、日光、热)、机械刺激(摩擦、压力和振动)、水动力刺激等，其主要的亚型包括人工荨麻疹(皮肤划痕症)、寒冷性荨麻疹、太阳荨麻疹、热接触荨麻疹以及血管性水肿等。其中人工荨麻疹最常见，约占40%～73%;其次寒冷性荨麻疹约为0.5%～30.0%，太阳荨麻疹是一种罕见的特发性光皮肤病，约占所有光皮肤病的7%，也被归类为一种慢性诱导性(物理)荨麻疹，在这种情况下，它占所有荨麻疹的0.08%～0.40%;热接触性荨麻疹和血管性水肿亦很罕见，分别占慢性荨麻疹的0.2%和0.1%[20]。

PU发病机制并不清楚。有研究发现约50%的物理性荨麻疹患者的血浆IgE水平的改变，其中大约有40%的患者IgE水平高于正常值，比率与CSU(35%)相似，同样提示与自身免疫性相关，可认为物理性荨麻疹是一种IgE介导的疾病，很有必要避免特定抗原刺激以及定期检测IgE[21]；除此之外，前列腺素的释放，似乎与物理性荨麻疹相关，但需进一步研究证实。在所有物理性荨麻疹疾病中，仍以女性患病为主，同样考虑与自身抗体有关；与CSU不同的是物理性荨麻疹最常合并变应性鼻炎(16.5%)，其次是变应性哮喘(8.4%)，仅有少数合并特应性皮炎[21-22]。

2.2 PU的患病率

特定的环境因素，如地理特征、气候、湿度等影响PU某些亚型的患病率。比如：国内调查发现川、渝地区飞行员人工荨麻疹患病率约4%～5%，较北方地区低，且有逐年增高的趋势,但差异不明显；另外在国外Jorge Sánchez等[6]的研究中，与哥伦比亚波哥大居民(人工荨麻疹和寒冷性荨麻疹患病率分别为14.4%和5.2%)相比，居住在麦德林市的居民患病率更高，分别为28.5%和16.5%；同样，有研究报道中欧获得性寒冷性荨麻疹的患病率约为0.05%[22]。可见亚热带地区，其寒冷性荨麻疹患病率较热带地区偏高，潮湿的气候以及高湿度会导致人工荨麻疹患病率增加，但由于物理性荨麻疹相关流行病学缺少大量的研究数据，此结论需进一步探讨。各年龄段患病率的数据也显示出各有的分布模式。据报道，人工荨麻疹、寒冷性和热接触性荨麻疹患病率主要集中在60～79岁年龄组，且年患病率逐年呈增高的趋势；而太阳性荨麻疹和血管性水肿主要集中在30～49岁年龄组，随着年龄的增长，其患病率逐渐下降，特别值得注意的是，太阳性荨麻疹年患病率逐年并无增加的趋势[23]。

2.3 PU的治疗方案

在个别患者中可能同时出现两种或两种以上类型的慢性荨麻疹，其中物理性荨麻疹若合并CSU患者病程较长，预后更差。例如，在Kozel等[24]的一项研究中，单纯CU患者1年后缓解率为47%，而PU合并CSU患者1年后缓解率为21%。对于物理性荨麻疹的治疗，最主要的是避免相应刺激或诱发因素，然后控制症状。目前H1抗组胺药(65.46%)是本系列中应用最广泛的治疗药物，而生物制剂，如奥马珠单抗(omalizumab，抗IgE单抗)对多数难治性慢性荨麻疹有较好疗效[25]。

3 CholU

3.1 CholU的发病机制

CholU是一种临床特征独特的皮肤病，准确地说，是由热水浴、体育锻炼或情绪压力致核心体温升高引起的，出汗后出现伴瘙痒的皮疹和红斑，严重者可出现血管性水肿、呼吸系统症状或过敏反应[26]。关于CholU的发病机制，目前除了涉及到乙酰胆碱、汗孔阻塞、汗液过敏、血清因子外，其潜在机制并不清楚，有研究发现机体内存在汗液抗原的自身抗体[3]，即在汗液中的一种特定蛋白质。马拉色菌的MGL-1304蛋白是大部分CholU患者的重要抗原，与皮肤以及汗液中相关的自身抗体IgE、IgG等结合，从而诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺。另一项研究证实CholU患者与自体稀释汗液接触后，自体汗液皮肤试验即刻呈阳性，进一步研究发现在嗜碱性粒细胞组胺释放水平与自体汗液皮肤反应之间存在良好的相关性，基于CholU的发病机制和临床特点将其分为四个亚型:①常规汗液过敏型；②滤泡型；③血管性水肿型；④获得性无汗症或少汗症[27]。

3.2 CholU的患病率

一些基于小样本的研究报道，CholU与其他类型荨麻疹具有不同病理生理学特点，表现为具有人口统计学以及性别分布差异，它通常在生命的第二或第三个十年期间发展至高峰，即20～29岁年龄组，以男性为主要群体，其患病率随着年龄的增加而逐渐降低，在40岁以上的患者中表现出异性分布。比如，在韩国的一项研究[23]中报道CholU的平均年患病率为0.025%，其中在10～39岁年龄段中，男性比女性患者高(71%比29%)，而40岁以上的年龄段中，男性比女性患者低(44%比56%)。遗憾的是关于CholU的流行病学以及这种性别分布差异的研究非常少，未来需要大量研究进行探讨。

3.3 CholU的治疗方案

以往的研究很少关注针对出汗功能障碍的治疗方法，现在的治疗方法很大程度上解决了这一问题，其中H1抗组胺药仍是一线治疗；对于H1抗组胺药剂量增加无反应的顽固性CholU患者可加用H2抗组胺药；研究表明，奥马珠单抗对重症CholU有效；在常规汗液过敏型患者中，建议定期体育锻炼、洗澡或用自体汗液治疗的脱敏方案；另外局部应用角化剂可有效治疗汗管阻塞相关的少汗性CholU患者[26]。

4 结语

荨麻疹是一种世界性的常见病，在急性荨麻疹患者中，20%～45%的患者可转变为慢性荨麻疹，且大多数形式的荨麻疹更常见于女性。慢性自发性荨麻疹、物理性荨麻疹以及胆碱能性荨麻疹均具有性别、年龄、地域、种族分布差异，且年发病率具有增长趋势，遗憾的是关于其潜在的发病机制并不清楚，需要更大样本进行研讨。鉴于荨麻疹具有多种亚型，对于荨麻疹的管理及治疗，详细的病史和体格检查是排除其他诊断的必要条件，皮肤活检可能对顽固性荨麻疹或怀疑有其他诊断的病例有一定帮助。建议诊断细化，消除病因，控制症状，重点以预防为主。