1-苯丙醇的不对称催化合成研究

徐小娜 柯苗 牛海青 刘斌

摘      要：通过一种结构新颖的L-脯氨醇衍生物配体不对称催化二乙基锌与苯甲醛的加成反应合成手性   1-苯丙醇，产物结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及质谱确证。并对影响产物收率及选择性的因素进行了考察，确定最佳不对称催化反应条件为：催化剂用量为n催化剂∶n苯甲醛 = 0.06∶1，反应溶剂为甲苯，反应温度为25 ℃，反应时间为24 h。在该反应条件下，产物收率为71.6 %，选择性为58.4%。

关  键  词：手性醇;亲核加成;不对称催化;合成

中图分类号：TQ612       文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2020）11-2410-04

Asymmetric Catalytic Synthesis of 1-Phenylpropan-1-ol

XU Xiao-na1*， KE Miao1， NIU Hai-qing1， LIU Bi 2

（1. School of Pharmaceutical & Chemical Engineering， Xianyang Vocational Technical College， Xianyang 712000， China;

2. School of Pharmacy， Shaanxi Institute of International Trade and Commerce， Xian 712046， China）

Abstract： Chiral 1-phenylpropan-1-ol was asymmetric synthesized from diethylzinc and benzaldehyde catalyzed by a novel L-prolinol derived catalyst. The structure of the product was confirmed by 1H NMR， 13C NMR and ESI-MS. The influence factors of the yield and selectivity of product were also investigated， and the optimal reaction conditions were determined as follows： the catalyst dosage ncatalyst∶n benzaldehyde = 0.06∶1， the solvent toluene， the reaction temperature 25 ℃ and the reaction time 24 h. Under this reaction conditions， the yield of target compound reached 71.6 % ，and the selectivity reached 58.4%.

Key words： Chiral alcohol; Nucleophilic addition; Asymmetric catalysis; Synthesis

手性醇是一类重要的有机化合物，广泛地存在于许多天然产物[1]、药物分子[2]以及一些液晶材料[3]中，同时也是有机合成中合成卤代物、胺、酯和醚等化合物的重要中间体[4]。其中，手性仲醇是合成许多天然产物、手性药物等重要的有机合成中间体，而不对称合成是获得手性仲醇的一种非常有效的方法[5-8]。目前，手性仲醇的不对称合成主要有两种方法（图 1）：一种是潜手性酮的不对称还原，另一种是通过金属有机试剂和醛的不对称加成。而后者在得到手性仲醇的同时还形成了新的碳-碳键，增加了化合物结构的多样性，因而该方法得到了广泛的关注。天然氨基酸作为自然界中最易得的手性源，直接或者经过简单衍生化后作为手性配体已经被应用于各种不对称催化体系，取得了优异的催化效果[9-11]。作为L-脯氨酸的经典衍生物，L-脯氨醇配体被证明是一类具有广泛催化诱导活性的手性催化剂[12-13]。

鉴于手性仲醇的普遍用途，尤其是在医药合成化学研究方面独特的作用，本文将前期所合成的一种L-脯氨醇配体用于催化不对称二乙基锌与苯甲醛反应，希望能以较高的收率和选择性的合成手性1-苯丙醇。催化所得产物的结构经过1H NMR、    13C NMR和ESI-MS表征，产物的光学活性通过手性HPLC测定。并对影响目标产物收率及选择性的因素进行了考察，确定了最佳反应条件为：催化剂用量为n催化剂∶n苯甲醛 = 0.06∶1，反应溶剂为甲苯，反应温度为室温（25 ℃），反应时间为24 h。在这个反应条件下，产物收率为71.6 %，选择性为58.4%。

1  实验部分

1.1  原料与仪器

试剂：苯甲醛、乙基溴化镁（2 mol·L-1四氢呋喃溶液）、二乙基锌（1 mol·L-1正己烷溶液），上海泰坦科技股份有限公司;300～400目（孔径0.038～0.048 mm）的柱层析硅胶，青岛海洋化工厂;四氢呋喃（THF）需经重蒸;其他试剂均为分析纯（市售）。

仪器：核磁共振仪（AV400型，CDCl3为氘代溶劑，TMS作为内标），Bruker公司（德国）;ESI源质谱仪（Ultima Global Spectrometer型），美国Waters公司;LC-10AT高效液相，岛津公司（日本），检测器为 SPD-10A vp Plus， UV-vis Detector;手性柱为DAICEL Chiralpak OD-H column （250 × 4.6 mm）;旋蒸仪，亚荣生化仪器厂（上海）;真空泵，长城工贸有限公司（郑州）。

1.2  合成方法

1.2.1  消旋体的合成

以苯甲醛和乙基溴化镁为原料，通过亲核加成反应，合成得到1-苯丙醇消旋产物（图2）。

无水条件下，在100 mL的三口瓶中加入3.2 g（30 mmol）苯甲醛、四氢呋喃（10 mL），体系搅拌均匀后，在0 ℃条件下，缓慢滴加20 mL（40 mmol）乙基溴化镁（2 mol·L-1四氢呋喃溶液），滴完后缓慢升至室温，继续搅拌1 h，TLC监测反应结束后，体系降温至0 ℃，然后缓慢滴加冰水（5 mL）淬灭反应，然后减压浓缩，粗品中加入饱和食盐水（50 mL）稀释，再用乙醚（3 × 40 mL）萃取，有机相合并然后用无水Na2SO4干燥，有机相浓缩，粗品过硅胶柱纯化 （V石油醚∶V乙酸乙酯 = 6∶1）得到1-苯丙醇消旋体3.4 g，无色油状液体，收率82.5 %。

1.2.2  手性1-苯丙醇的不对称催化合成

手性催化剂按照文献方法合成[14]。无水条件下，在8 mL的反应瓶中加入17 mg（0.06 mmol）催化剂、甲苯（3 mL），在0 ℃条件下加入1 mL    （2.0 mmol）二乙基锌（1 mol·L-1正己烷溶液），体系搅拌均匀后，缓慢滴加苯甲醛106 mg（1.0 mmol）的甲苯溶液（2 mL），滴完后继续搅拌1 h，然后升至室温继续搅拌24 h。反应结束后，体系降温至0 ℃，然后滴加冰水（0.1 mL）淬灭，减压浓缩，粗品用硅胶柱纯化（V石油醚∶V乙酸乙酯 = 6∶1）得到目标化合物97 mg，无色的液体，收率71.6 %。     1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ： 7.35 – 7.15 （m， 5H）， 4.48 （t， J = 6.6 Hz， 1H）， 2.61 （s， 1H）， 1.83 – 1.55 （m， 2H）， 0.85 （t， J = 7.4 Hz， 3H）; 13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ： 144.69， 128.38， 127.44， 126.08， 75.93， 31.88， 10.20。[α]D20 = -127.1 （c = 0.75， CHCl3）; Chiralpak OD-H column （250 × 4.6 mm）， 0.5 % i-PrOH/hexane; 1.0 mL·min-1， 254 nm; tmajor = 13.730 min， tminor = 20.348 min， 选择性为 58.4 %。

2  结果与讨论

2.1  手性催化剂用量对产物收率及选择性的影响

手性催化剂的用量是影响反应收率及选择性的首要因素，在固定反应溶剂为甲苯，25 ℃反应24 h时，考察催化剂用量对产物收率及选择性的影响（表1）。当催化剂用量为n催化剂∶n苯甲醛 =    0.02∶1时，收率为46.5 %，选择性仅22.0%。提高催化剂用量，收率和选择性均明显升高，当催化剂与苯甲醛的摩尔比为0.06∶1时，收率达到71.6 %，选择性为58.4%，继续增加催化剂的用量，产物收率以及选择性都没有明显变化。最终我们确定催化剂的合适用量为n催化剂∶n苯甲醛 = 0.06∶1。

2.2  溶剂对收率及选择性的影响

在确定催化剂用量为n催化剂∶n苯甲醛= 0.06∶1，固定反应在25 ℃反应24 h，考察4种反应溶剂（四氢呋喃、甲苯、正己烷、二氯甲烷）对反应的影响（表 2）。结果发现，在正己烷中反应收率最低，仅为28.2%，而在甲苯中反应收率为71.6，选择性达到58.4 %;虽然在二氯甲烷中收率最高达到74.6%，比甲苯中略高，但选择性仅为36.2%。因此确定适宜反应溶剂为甲苯。

2.3  反应温度对收率及选择性的影响

在确定催化剂用量为n催化剂∶n苯甲醛= 0.06∶1，反应溶剂为甲苯，当固定反应时间为24 h，研究反应温度对产物收率及选择性的影响（表3）。结果表明，当温度逐步升高，收率开始提高，當温度从0 ℃升高到25 ℃时，收率从52.2 %升高到71.6 %，而选择性没有明显变化。继续升高温度到达50 ℃时，收率基本没有变化，而选择性明显降低，选择性仅为31.1%。所以确定最佳反应温度为25 ℃。

2.4  反应时间对收率及选择性的影响

在确定催化剂用量为n催化剂∶n苯甲醛= 0.06∶1，反应溶剂为甲苯，反应温度为25 ℃，通过研究反应时间对产物收率及选择性的影响（表4）。

结果发现，当反应时间为24 h，收率明显提高至71.6 %，选择性为58.4%，但继续延长反应时间至36 h，收率和选择性变化较小。所以确定24 h为最佳反应时间。

2.5  目标化合物的NMR结构分析

对于目标化合物的1H NMR分析（图4），δ 7.32～7.21 （m， 5H） 为芳环上的氢，δ 4.48 （t， J = 8.0 Hz， 1H） 为与羟基相连接的次甲基上的氢，δ 2.61 （br， 1H） 为羟基氢，δ 1.75～1.67 （m， 2H） 为亚甲基上的两个氢，δ 0.85 （t， J = 8.0 Hz， 3H） 为甲基氢。

对于目标化合物的13C NMR分析（图5），      δ 144.69、128.38、127.44、126.08为苯环碳;δ 75.93为羟基相连接的次甲基碳;δ 31.88为亚甲基碳;   δ 10.20为甲基碳。

2.6  目标化合物的HPLC分析

消旋体及手性产物的选择性通过HPLC测定，手性柱选择Chiralpak OD-H column （250 × 4.6 mm）。从消旋产物的HPLC图（图6）可以看到其两个异构体峰面积基本相同，选择性接近0%，而手性产物HPLC图（图7）可以看出，在最佳条件下，不对称催化产物的选择性达到58.4%。

3  结 论

通过结构新颖的L-脯氨醇配体不对称催化二乙基锌与苯甲醛的加成反应来合成手性1-苯丙醇，产物结构经1H NMR、13C NMR和ESI-MS确证。并对影响产物收率及选择性的因素进行了考察，确定了最佳反应条件为：催化剂用量为n催化剂∶n苯甲醛= 0.06∶1，反应溶剂为甲苯，反应温度25℃，反应时间24 h。在最佳反应条件下，产物收率为71.6 %，选择性为58.4%。结果证明，该L-脯氨醇催化剂对于二乙基锌与醛的不对称加成反应体系具有较好的催化效果和中等的选择性，具有一定的研究及应用价值。

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