相位角在小细胞肺癌患者预后预测中的应用*

纪伟 刘相良 芦晋 郑开文 杨海梅 马责竣 崔久嵬 李薇

《全球恶性肿瘤统计数据：2018》报告肺癌已经成为全球新发恶性肿瘤中发病率（11.6%）和死亡率（18.6%）最高的肿瘤［1］。肺癌中小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占15%～17%，5年生存率仅为2%～8%［2］。SCLC可选择的治疗方案有限，且尚无有效的预后预测指标。除肿瘤生物学行为、肿瘤分期及抗肿瘤治疗方案外，肿瘤患者的营养、炎症和免疫状态也与预后密切相关。通过生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）技术计算出的相位角（phase angle，PhA）通过细胞膜完整性、连续性和细胞内外液的导电性质的改变描述细胞的健康水平，进而体现组织器官的功能改变，是营养、炎症和免疫状态的综合体现。Gupta等［3］最早于2004年检测了58例Ⅳ期胰腺癌患者，发现PhA＜5.08度的患者中位生存时间为6.3个月，而PhA＞5.08度的患者中位生存时间为10.2个月，由此开始对相位角与肿瘤预后的相关研究。PhA具有客观、便捷、可量化的优点，受性别、年龄、种族和疾病状态等诸多因素影响，所以应用不同人种或不同疾病患者的PhA数据评价受试者的细胞健康水平是不合理的［4-5］。国内关于PhA的研究起步较晚，目前PhA与SCLC患者预后分析尚无报告。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究获吉林大学第一医院伦理委员会审核批准（2017-362）。采用回顾性分析方法选取2015年1月至2017年7月间吉林大学第一医院初诊SCLC患者148例为研究对象。纳入标准：1）病理检查确诊为SCLC；2）无伴随疾病；3）确诊后15日内开始“依托泊苷+铂类”方案规律抗肿瘤治疗；4）在开始规律抗肿瘤治疗前的5日内进行营养评估；5）营养评估前的3个月内未接受任何形式的抗肿瘤治疗及营养支持治疗。排除标准：1）合并其他类型肿瘤；2）确诊后30天内死亡；3）自行终止抗肿瘤治疗或未按规律行疗效评价。

1.2 方法

记录患者性别、年龄、身高、体质量、肿瘤分期。采用Inbody（Biospace Co®）进行检测。检测前患者空腹并排空大小便，避免体力活动，输入身高数据后开始检测并记录PhA。开始抗肿瘤治疗后，按照每（42±7）天1次的频率进行疗效评价，直至患者发生疾病进展或死亡，记录确诊日期至疾病进展或患者死亡日期间的时间间隔为无进展生存期（progression-free survival，PFS）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行数据分析。采用Shapiro-Wilk法检验男性和女性组PhA的分布是否满足正态性假定，采用两独立样本t检验或Mann-Whitney U检验比较男性和女性PhA的差异。以性别分层后，根据PhA 第2 三分位界值将PhA 分为低值组和高值组。将患者年龄分为＜60 岁和≥60 岁，采用χ2检验比较2组患者性别、年龄和肿瘤分期；2组患者BMI以x±s表示，组间比较采用t检验；应用Kaplan-Meier 生存分析及Log-rank检验比较生存关系；采用Cox比例风险模型进行多因素分析，应用Forward：Wald方法筛选变量，取α引入=0.05、α剔除=0.10。以α=0.05为检验水准，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征

纳入患者148例，其中男性患者98例（66.22%）、女性患者50例（33.78%）。男性和女性患者PhA的分布均符合正态性假定（P男=0.655，P女=0.454）。男性患者PhA 为（5.56±0.71）度，女性患者PhA 为（4.69±0.91）度，有显著性差异（P＜0.001）。男性患者PhA第2 三分位界值6.0 度，女性患者PhA 第2 三分位界值5.1度。根据PhA第2三分位界值进行分组，PhA低值组（男性PhA＜6.0 度，女性PhA＜5.1 度）和高值组（男性PhA≥6.0 度，女性PhA≥5.1 度）患者基线BMI 有统计学差异（t=-2.619，P=0.011），两组患者性别、年龄、肿瘤分期无统计学差异（P＞0.05，表1）。

表1 根据PhA分组的患者临床特征 n（%）

2.2 预后因素分析

赋值：性别：女=0，男=1；年龄：＜60岁=0，≥60岁=1；分期：局限期=0，广泛期=1，将BMI和PhA数值直接带入模型。单因素Cox回归分析显示：BMI、PhA是SCLC患者PFS的危险因素（HR=0.922，P=0.021；HR=0.646，P=0.003，表2）。将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素Cox回归分析中，结果显示，仅PhA是SCLC患者预后的独立危险因素，PhA较高的患者PFS更长（HR=0.646，95%CI：0.486～0.860，P=0.003，表3）。

表2 预后因素的单因素Cox回归分析

表3 预后因素的多因素Cox回归分析

2.3 生存分析

Kaplan-Meier生存分析显示，PhA低值组患者中位PFS为7.77个月，PhA高值组患者中位PFS为10.50个月，应用Log-rank进行生存期对比分析，χ2=4.593，P=0.032，两组患者PFS比较差异有统计学意义（P＜0.05，图1）。

图1 PhA低值组与高值组生存曲线分析

3 讨论

SCLC 因治疗方案有限且疗效不佳被称为“顽固性肿瘤”，以铂类为基础的一线化疗方案客观反应率（objectiveresponserate，ORR）为70%～80%，但肿瘤进展很快，中位OS仅8～12个月［2，6-7］。近年来免疫治疗的研究不断深入，nivolumab已被FDA批准用于SCLC复发的标准治疗。基于IMPower133研究，atezoliumab联合化疗写入中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南广泛期SCLC一线治疗方案［8-10］。免疫治疗将SCLC 患者的OS 延长了2 个月、PFS 延长了0.9 个月，但需要选择人群、探索合适的治疗策略和时机［9］。此外，免疫治疗在国内可及性较差，化疗仍是国内SCLC患者治疗的基石。

SCLC 患者的预后不仅与治疗方案有关，目前已报告的预后预测因素还包括年龄、性别、分期、转移灶数目、体力状态评分和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平，但不同研究报告的上述因素在预后预测中的表现并不一致［11-12］。Bremnes等［11］通过对多中心440 例SCLC 患者5年的随访发现，在众多可将SCLC 划归为广泛期的因素中，仅转移灶数目、肝转移和脑转移为预后的影响因素。Hong等［12］对国内999例SCLC患者的预后研究则发现肿瘤分期仅影响患者的总生存期（overall survival，OS），但对PFS 无预测作用，这与Rawson 等［13］的发现是一致的。本文对纳入148例患者行单因素Cox 回归分析发现，肿瘤分期未表现出与PFS 的相关性。通过回顾患者临床数据发现，本文纳入的广泛期的患者多为寡转移，并以对侧纵膈和肺内转移灶居多，仅7例患者出现脑转移和（或）肝转移。提示更细致的划分SCLC 患者的临床分期，探索更多有效的预后预测因素很有必要。

肿瘤相关的炎症、免疫、营养状态彼此影响，共同下调整个机体的健康水平，导致不良预后的发生［14-15］。PhA的计算公式为：反正切（容抗/阻抗×180°/π），其代表人体细胞健康水平的理论依据为［16］：人体的“导电部分”从细胞水平上包括细胞内液（intracellular water，ICW）、细胞外液（extracellular water，ECW）和其余导电成分，对电流产生阻抗；而细胞膜内外因具有电压差可视为电容，对电流产生容抗。由于容抗的存在，电流通过人体时在细胞膜上产生与电压不同步的相移。因此，PhA与细胞膜的数量、完整性、连续性和ECW、ICW的分布密切相关［17］，是炎症、免疫和营养等诸多因素影响细胞健康程度和功能的综合体现。Gonzalez等［18］通过分析1 442例健康受试者PhA发现，在炎症等消耗状态下，当骨骼肌减少尚未发生时，ECW的变化所致的PhA降低就可以测得。提示PhA可反映早期的细胞功能不良，可成为炎症、肿瘤等疾病发生发展和预后预测的理论依据。

Barbosa-Silva等［19］对1 967例健康受试者的研究报告中提出男性和女性PhA存在差异。Gonzalez等［18］研究报告男性和女性人群中PhA与ECW：ICW值负相关（男性r=-0.39，女性r=-0.20），但与男性相比，女性ECW：ICW值更高，从理论基础上解释了男性和女性PhA存在差异的原因。本研究纳入的148例受试者PhA进行分析时发现，男性患者PhA为（5.56±0.71）度，女性患者PhA为（4.69±0.91）度，且差异具有统计学意义，与既往研究发现相符。本文也是国内首个提出在应用PhA进行预后预测时应按照性别进行分层的研究。

目前，PhA 已经被用于肿瘤、肝硬化、血液透析、手术等预后研究［20］，且发现PhA 降低提示预后不良，但由于种族、疾病和临界值划分方法等诸多因素的不同，各项研究的临界值有很大差异［21］。查阅国内外已发表文章中采用的确定PhA临界值的方法包括：第5百分位数法［22］、中位数法［23］、ROC曲线法［24］、标准化PhA 法［25］和文献法，但仅见于单一的研究报告，尚无公认有效的划定临界值的方法［21］。参照2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）中报告的临界值划定方法［26］，本文采用PhA的第2三分位，确定男性PhA=6.0度和女性PhA=5.1 度为临界值，且分析发现，PhA 高值组患者相比于低值组患者PFS延长2.73个月，PhA可以作为SCLC患者预后的独立危险因素。

PhA具有客观、可量化、测量便捷、无辐射暴露且价格低廉等诸多优点，其在预后预测中的良好表现为SCLC 患者的预后评价提供了新的可能。关注男性和女性PhA 的差异和应用第2 三分位划定临界值的方法也为PhA 与肿瘤患者的预后的相关研究提供参考方法。本研究仍存在下述局限：1）纳入患者数目有限，研究结果可能出现偏倚；2）尽管本研究采用的第2三分位法确定的临界值在SCLC患者预后预测上表现出较好的预测价值，但仍需要在更大样本和更多癌种的研究中检验该方法的有效性。