血糖生物节律对胰岛素治疗方案选择的影响

窦京涛

中国人民解放军总医院内分泌科，北京 100853

生物节律(biological rhythm)是生命科学探索中的一个重要领域，生物节律现象已贯穿到生理学、病理学、治疗学、药理学、毒理学等各个学科。自2017年诺贝尔生理与医学奖颁布给了发现“生物昼夜节律分子调控机制”的三位科学家以来，人们更加重视生物节律在临床治疗上的意义与应用。一项随机对照研究结果显示，与规律进食受试者相比，无规律进食受试者的标准餐后胰岛素水平峰值更高，胰岛素曲线下面积更高，提示进食紊乱可导致胰岛素抵抗[1]。Sheer等[2]进行的一项研究探讨生物节律紊乱和代谢平衡之间的关系。10位健康受试者经历连续10d的错位行为和时钟周期(以28h为1天)，当受试者正常进食睡眠节律被打乱后，出现瘦素水平下降、餐后血糖水平升高，表现出糖代谢紊乱的状态。上述研究均提示生物节律和糖尿病有着密切的关系。因此，正确认识生物节律在糖尿病发生、发展中的作用，对于探究有效的治疗策略尤为重要。

1 血糖的生物节律

生理状态下，一日内血糖水平的变化呈现为“平稳的基础血糖+较高的三餐后血糖”，除进食所导致的餐后血糖升高外，血糖水平的变化存在一定的生物节律。研究发现夜间的血糖水平通常高于白天，且不受睡眠和进食影响[3]。血糖水平变化是由多个系统和器官(肝脏、胰腺、肌肉组织、白色脂肪、棕色脂肪等)共同参与、协同调控，这些系统和器官作为外周生物钟(circadian clock)受到大脑视交叉上核部位的中枢生物钟的总调控。当白天黑夜的明暗变化作用于眼睛，信号传导至中枢生物钟，从而引起人体睡眠/觉醒、进食、皮质醇节律性分泌、体温、自主神经系统的一系列变化，进而协同影响外周生物钟，最终使得血糖水平变化呈现一定的生物节律[4-6]。生物钟的关键分子调控机制为转录-翻译负反馈环路(transcriptional-translational feedback loop，TTFL)，其基本过程为CLOCK/BMAL1异二聚体通过启动PER、CRY等相关基因在细胞核内的转录，使得PER、CRY等蛋白在细胞内翻译表达水平累积增加，进而PER、CRY等蛋白进入细胞核，反馈性抑制CLOCK/BMAL1异二聚体的作用。如此循环往复，使得基因的转录-翻译呈现周期性震荡，蛋白水平的变化呈现生物节律[5]。

胰岛素作为血糖水平最主要的调控激素，其分泌主要是由进食驱动，但同样具有一定的生物节律，即存在每日清晨的分泌波峰及夜间的分泌波谷[7]。动物实验发现胰岛素分泌的生物节律不依赖于葡萄糖水平，中枢生物钟通过自主神经系统，褪黑素、糖皮质激素释放和体温变化等方式，协同外周生物钟——胰腺，调控胰岛素分泌节律[5]。2010年发表于Nature杂志的一项研究结果显示，CLOCK或BMAL1基因突变的小鼠都会出现不同程度的葡萄糖耐量异常，并且这种小鼠的胰岛素分泌量也大大低于正常水平，胰岛也不能正常发育或者增殖[8]。Saini等[9]通过小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)技术敲减人胰岛细胞中的CLOCK基因后，发现胰岛素分泌的昼夜节律被破坏，葡萄糖刺激的胰岛素分泌也受影响。同时，与胰岛素产生拮抗作用的升糖激素(包括生长激素、皮质醇等)分泌也存在一定的生物节律。其中，生长激素的分泌呈脉冲式释放，近50%的分泌发生在第3和第4个非快速眼动睡眠之间，最大的分泌波发生在深睡眠时；皮质醇的第一个分泌高峰为清晨4:00am～5:00am，第二个分泌高峰在6:00am～9:00am，最低水平在午夜[7]。中枢生物钟调控脑垂体及睡眠/觉醒节律，进而调节生长激素分泌的生物节律；通过调控下丘脑室旁核，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴皮质醇分泌的生物节律[5]。另外，肝脏作为血糖水平最主要的调控器官，在中枢及自身生物钟协同调控下，通过糖异生与肝糖输出调节血糖的生物节律，尤其在维持空腹血糖水平方面发挥重要作用[5]。Lamia等[10]在BMAL1基因肝脏特异性敲除的小鼠模型(L-Bmal1-/-)中发现，糖代谢相关基因转录与表达在空腹状态的峰值消失，肝糖输出缺乏，空腹血糖水平降低。Zhou等[11]以siRNA技术敲减小鼠肝脏细胞中的CLOCK或BMAL1基因后，可诱导肝脏出现胰岛素抵抗，而通过尾静脉给糖尿病小鼠注射过表达CLOCK、BMAL1基因的腺病毒后，则可改善小鼠对胰岛素的敏感性。

2 血糖的生物节律紊乱——黎明现象在糖尿病中的意义

黎明现象(dawn phenomenon)是血糖具有生物节律的典型例子。健康人群受生物节律的影响，各种升糖激素(包括生长激素、皮质醇等)水平在凌晨逐渐升高，至清晨后肝糖生成增加，胰岛素分泌同步增加，血糖和胰岛素水平均逐渐上升，但空腹血糖水平的变化始终在正常范围[12]。对于糖尿病患者而言，其血糖水平变化也受到上述生物节律的影响，但由于胰岛β细胞功能减退，清晨时肝脏内源性葡萄糖产生不受抑制而进一步增加，同时伴随的外周持续性胰岛素抵抗减少外周葡萄糖利用，使得空腹血糖水平的升高超过了正常范围[13]。临床上对于糖尿病患者黎明现象的明确定义是：糖尿病患者在夜间血糖控制良好，亦无低血糖的情况下，于黎明时分由各种激素间不平衡分泌所引起的一种清晨高血糖状态[14]。

临床研究显示，黎明现象较Somogyi现象更为常见，约有54%的1型糖尿病患者和55%的2型糖尿病患者发生过黎明现象，而Somogyi现象常见于1型糖尿病患者中，发生率约为12.6%[7]。我国对306例口服药物治疗的2型糖尿病患者调查性研究数据结果显示，使用胰岛素增敏剂、胰岛素促泌剂以及胰岛素增敏剂联合促泌剂的患者黎明现象发生率分别为42.5%、31.5%和40.9%，总体发生率为37.9%[15]。

黎明现象在糖尿病程的早期即出现，随着血糖恶化持续存在。一项临床研究结果显示，糖尿病病程(t=-9.76，P＜0.0001)及糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平(t=2.03，P＜0.05)均显著影响黎明现象的程度[16]。Monnier等[17]发现，较无黎明现象者，伴有黎明现象者包含空腹及三餐后血糖在内的整体血糖水平均明显升高，黎明现象对整体血糖控制的影响，表现为0.4%的HbA1c水平，12mg/dL的24h平均血糖水平。此外，国内学者对128例2型糖尿病患者进行为期3d的动态血糖监测，统计黎明现象的发生率并进行相关数据分析，发现黎明现象在2型糖尿病患者中，不仅影响整体血糖控制，更显著加剧血糖波动[18]。

3 改善黎明现象的胰岛素治疗方案

在非胰岛素治疗的2型糖尿病患者中进行的研究结果显示，无论是单用还是联用，目前尚无任何一种口服降糖药物能够有效控制黎明现象[17]。一项对30年有关黎明现象研究的综述性分析[19]指出，存在黎明现象的糖尿病患者，可以使用基础胰岛素消除黎明现象，以实现良好的血糖控制。基础胰岛素治疗能够补充凌晨至清晨的胰岛素不足，模拟生理性胰岛素分泌，抑制肝糖输出，有效改善黎明现象。目前使用的基础胰岛素主要为人基因重组的中性鱼精蛋白锌(neutral protamine hegedom，NPH)胰岛素和基础胰岛素类似物。NPH胰岛素无法完全模拟生理性胰岛素分泌曲线，易导致血糖波动和低血糖发生。上述有关黎明现象研究的综述性分析[19]还指出，睡前注射NPH胰岛素早期出现峰值后期水平下降，无法控制黎明现象的发生，而使用基础胰岛素类似物，可提供持续的基础胰岛素作用，患者血糖平稳且不出现黎明现象。研究[20]显示，基础胰岛素类似物较人胰岛素可显著降低患者的黎明现象发生率(16.6%vs62.1%，P＜0.05)。理想的基础胰岛素类似物作用时间可覆盖24h，每日给药1次，实现有效平稳降糖，有助于黎明现象的改善。德谷胰岛素是一种理想的长效基础胰岛素类似物。随机对照试验的荟萃分析[21]、SWITCH 2研究[22]、真实世界EU-TREAT研究[23]等研究结果显示，无论是既往未使用过胰岛素的2型糖尿病患者，还是低血糖高风险的2型糖尿病患者，以及从其他的基础胰岛素换为德谷胰岛素的患者，德谷胰岛素均能在治疗改善空腹血糖的同时，降低空腹血糖的日间变异性。提示德谷胰岛素可有效改善黎明现象。

综上所述，人体的血糖水平由多个系统和器官共同调控，并呈现一定的生物节律，黎明现象是血糖具有生物节律的典型例子。临床上，糖尿病患者的黎明现象非常常见，在病程的早期即出现，随着血糖恶化持续存在，黎明现象对于整体血糖控制有着不容忽视的负面影响。因此，在糖尿病患者中合理调整治疗方案，有效控制黎明现象有重要意义。长效基础胰岛素类似物有利于控制黎明现象和长期血糖的稳定达标，为临床糖尿病治疗过程中消除黎明现象提供可靠解决方案。