HPS/HPMC复合成膜剂植物空心胶囊配方优化*

苏一帆，杨宇成，叶 静，张 娜

(华侨大学化工学院，福建 厦门 361021)

空心胶囊作为一种常用的药剂辅料，其配方及制备工艺始终在不断地进步与完善。明胶胶囊是当下使用最广泛的一类空心胶囊。明胶本应由动物皮骨中提炼出来的皮胶和骨胶制得，但近年来不法商贩利用生石灰处理皮革废料制得工业明胶，将其用于胶囊生产，极大地危害身体健康[1]。为制止“毒胶囊”生产，避免原料处理时产生的重金属污染，且因疯牛病传播许多国家已禁止使用明胶胶囊[2]。因此，明胶胶囊的有效替代物-植物源配方胶囊应运而生。目前已有许多与植物胶囊相关的科研成果，但进入市场的产品却寥寥无几，其主要原因是当前植物胶囊的生产设备和加工条件相对复杂，成本较高。

成膜剂作为植物空心胶囊的主要成分，其分子大小、链的运动难易程度等都会直接影响胶囊性质[3]。对于单成膜剂植物胶囊：HPMC空心胶囊，HPMC分子质量大且结构致密，但成本高且因其热凝性不利于蘸胶工艺。而HPS空心胶囊，HPS成本低且属于冷凝体系，但由于其颗粒结构与糊化性质，使其胶液较稠，难以消泡[4]。因此，热凝体系的HPMC与冷凝体系的HPS协同作用，使生产加工中的溶胶温度、蘸胶温度等加工参数更加可控，可以直接运用于现在已经成熟的明胶胶囊生产条件[5]。本研究将HPS/HPMC作为复合成膜剂，分别研究该组分及其它辅料凝胶剂(κ-卡拉胶)以及增塑剂(PEG-4000)对植物空心胶囊膜性能的影响，并以此为基础，利用响应曲面分析法优化HPS/HPMC复合成膜剂胶囊配方各成分比例，并为植物空心胶囊的开发提供科学指导。

1 实 验

1.1 仪器与试剂

HWCL-5电子恒温水浴锅，郑州长城科工贸有限公司；SHZ-DⅢ循环水真空泵，巩义市予华仪器有限责任公司；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限公司；UV-1800型紫外分光光度仪，日本岛津公司；DHG-9036A型电热恒温鼓风干燥箱，上海精宏实验设备有限公司；WDW-20电子万能拉伸实验机，上海瑞隅仪器设备有限公司。

羟丙基淀粉(分析纯)，郑州鸿瑞食品添加剂有限公司；羟丙基甲基纤维素(分析纯)，山东泰安瑞泰纤维素有限公司；卡拉胶(食品级)，福建绿新食品有限公司；聚乙二醇-4000(分析纯)，上海麦克林生化科技有限公司；柠檬酸钾(分析纯)，天津市光复精细化工研究所。

1.2 胶囊膜的制备工艺

将一定量的HPS和钾盐加入盛有500 mL蒸馏水的烧杯中，置于恒温水浴锅中边搅拌边升温至80 ℃。充分溶解后，将HPMC、卡拉胶和PEG按一定质量比(文中所有含量均为w物/w水)依次加入胶液中，使胶液充分溶解混合，待搅拌均匀后保胶1.0 h。持续搅拌并补充加热过程中损失的水分，胶液降温维持在55 ℃，0.05 MPa真空度下，真空抽滤2 h除去气泡，脱离真空装置保胶2 h。取10 g胶液均匀平铺在预热好的玻璃平板上，最后将玻璃平板置于干燥箱中(温度为28 ℃、湿度为40%)干燥3 h。

1.3 性能测试

1.3.1 胶囊膜透光率的测定

使用UV-1800紫外分光光度计测量胶囊膜的透光率，将胶囊膜在夹具上夹好固定，在波长500 nm处测定样品胶囊膜的透光率，设置空白对照。

1.3.2 胶囊膜机械性能的测定

根据GB/T1040.1-2006[6]的标准，将干燥好的膜进行裁剪，使膜条宽10 mm，标距L0为50 mm，在WDW-20万能拉力试验机上测量拉伸强度(σt)和断裂延伸率(εt)，初始膜条拉伸长度为80 mm，拉伸速度设定50 mm/min。每组进行三次重复实验，取平均值。胶囊膜样品的σt和εt，见计算式(1)、式(2)。

(1)

(2)

式中：σt为拉伸强度，Pa；F为膜断裂前的最大拉力，N；S为胶囊膜的横截面面积，m2；εt为断裂延伸率%；L为胶囊膜断裂时的长度，mm；L0为胶囊膜样品的长度，mm。

1.4 实验设计

1.4.1 单因素实验设计

确定柠檬酸钾含量为0.2%，复合成膜剂HPS/HPMC总恒定含量为7.5%，改变HPS与HPMC的比例(1:4、1:2.75、1:2、1:1.5、1:1.15)，质量比，g/g、卡拉胶含量(1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%)和PEG-4000含量(0.25%、0.50%、0.75%、1.00%、1.25%)，探究不同组成对胶囊膜拉伸强度、断裂伸长率和透光率的影响。

1.4.2 响应面实验设计

基于单因素实验所得出的优化范围作为响应面设计中的实验因素水平，以胶囊膜的机械性能(拉伸强度、断裂伸长率)作为实验响应值，进行HPS/HPMC复合成膜剂植物空心胶囊配方的响应面实验设计，每组实验进行三次并取平均值。采用Design Expert 10软件，选择Box-Behnken中心组合程序，对响应面实验设计的结果进行处理。

2 结果与讨论

2.1 单因素实验

2.1.1 HPS/HPMC比值对胶囊膜性质的影响

在卡拉胶含量为2.5%，PEG-4000含量为0.75%，HPS/HPMC总含量固定为7.5%时，考察HPS/HPMC的比值对胶囊膜拉伸强度、断裂伸长率和透光率的影响(图1)。HPS具有糊化效应，颗粒吸水膨胀[7]，分散在凝胶骨架中，随着HPS比值增加，增加了分子链的移动性，使胶囊膜的塑性增加、断裂伸长率上升。而螺旋结构大分子HPMC经交联后形成凝胶网络，使胶囊膜有更致密的网状结构[8]，因此随着HPMC比值的减少，胶囊膜的拉伸强度降低。胶囊膜的透光率随比值的增加呈现下降趋势，由于HPMC存在较多的氢键，随着HPMC比例的减小，氢键参与的聚合接枝和交联过程数量减少，各多糖分子间相互作用力减弱，相容性变差[9]，透光率下降。同时，HPS颗粒不规则结构的大量增加也会导致透光率降低[10]。

图1 复合成膜剂比值对胶囊膜拉伸强度、断裂伸长率和透光率的影响

2.1.2 卡拉胶含量对胶囊膜性质的影响

在HPS/HPMC比值为1:2，PEG-4000含量为0.75%时，考察卡拉胶含量对胶囊膜性质的影响(图2)。卡拉胶大分子双螺旋结构在溶胶时，双螺旋链先发生解旋，空间网状结构分散后将与其他组分交联，再次形成更加紧密的网络聚集体，胶囊膜形成以卡拉胶分子链网络为凝胶骨架的互穿网络结构，相互作用增加，使胶囊膜强度显著提高，而胶囊膜发生破裂所需要的力变大[11]。因此，卡拉胶含量的提高，胶囊膜强度的拉伸强度呈上升趋势、断裂伸长率下降。从图2透光率曲线可以看出，透光率随着卡拉胶含量的增加而降低，这是因为随着卡拉胶含量的不断增加，胶囊膜的结晶度逐渐增加，胶囊膜的透光率的下降[12]。

图2 卡拉胶含量对胶囊膜拉伸强度、断裂伸长率和透光率的影响

2.1.3 PEG-4000含量对胶囊膜性质的影响

在HPS/HPMC比值为1:2，卡拉胶含量为2.5%时，考察PEG-4000含量对胶囊膜性质的影响(图3)。PEG分子插入聚合物分子链之间，削弱聚合物分子间的范德华力，增加聚合物分子链的移动性，从而使胶囊膜塑性增强[13]，胶囊膜断裂伸长率提高，拉伸强度下降。图3中透光率曲线随PEG含量的升高而降低，是由于随着PEG含量的增大，分子间作用力减弱，与其他组分间的相容性变差[14]，使透光率降低。

图3 聚乙二醇-4000含量对胶囊膜拉伸强度、断裂伸长率和透光率的影响

综合以上实验结果，为使胶囊膜的强度与塑性、各成分的相容性都能达到最优，选择不同因素对胶囊膜拉伸强度、断裂伸长率与透光率影响的曲线交点为适宜配方，作为实验设计的响应面因素水平。 即：HPS/HPMC比值对胶囊膜拉伸强度、断裂伸长率与透光率影响的三水平为1:2.75、1:2、1:1.5，卡拉胶含量的三水平为2.0%、2.5%、3.0%，PEG-4000的三水平为0.7%、0.75%、0.8%。

2.2 响应面法优化HPS/HPMC复合成膜剂植物空心胶囊膜配方

根据Design-Expert 软件中Box-Benhken中心组合实验设计原理，设计三因素三水平的响应面分析实验，实验设计方案及结果见表 1。

表1 Box-Benhken实验设计及结果

表2是以拉伸强度作为模型拟合的响应值，对方差进行显著性差异分析，得到拟合模型为：

σt=20.69+0.89A-0.65B-1.27C-1.37AB+1.33AC-0.86BC-0.02A2+1.47B2+1.18C2

该模型有一定回归性(p<0.0001)，相关性较好(R2=0.947)[15]。

表2 拉伸强度回归方程方差分析表

从表2可知，该模型的方程中一次项A、C，二次项B2对响应值的影响显著(p<0.05)。由FA=5.49、FB=2.91、FC=11.31可知，PEG含量对拉伸强度影响最大。

表3是以断裂伸长率作为模型拟合的响应值，对方差进行显著性差异分析，其拟合模型为：

εt=6.027-0.022A-0.103B+0.728C-2.045AB+0.625AC-1.895BC-0.419A2-0.212B2+0.0308C2

该模型的回归性显著(p<0.0001)，相关性较好(R2=0.973)[15]。该模型方程中一次项C，交互项AB、AC、BC，二次项A2对响应值的影响显著(p<0.05)。由FA=0.03、FB=0.7、FC=38.89可知，PEG含量对断裂伸长率影响最大。

表3 断裂伸长率回归方程方差分析表

通过Design Expert软件优化分析得到了HPS/HPMC复合成膜剂植物空心胶囊在本实验条件下的优化配方为：HPS含量为2.50%、HPMC含量为5.00%、卡拉胶含量为2.28%、PEG-4000含量为0.72%，在这一组条件下胶囊膜拉伸强度为26.37 MPa，断裂伸长率为8.71%，为了验证响应面优化法所得到的结果的准确性，实验重复优化配方，三组平行实验所得平均值：拉伸强度为24.83 MPa，断裂伸长率为9.27%，结果与软件所得结果基本相同，证明模型准确可靠。

3 结 论

通过单因素实验确定了响应面的因素水平，并通过响应面模拟对配方进行优化，得到HPS/HPMC复合成膜剂植物空心胶囊配方：卡拉胶2.28%、HPS 2.50%、HPMC 5.00%、PEG-4000 0.72%。在此优化条件下，胶囊膜拉伸强度为24.83 MPa，断裂伸长率为9.27%，模型拟合程度良好，准确可靠。优化后的配方所得胶囊膜表现出良好的力学性能，有效地解决传统植物胶囊膜机械强度差，成本高等问题。最终得到了相容性好、机械性能优良且工艺要求简单的HPS/HPMC复合成膜剂植物空心胶囊配方，为植物空心胶囊的制备与生产提供了依据。