甲巯咪唑片联合醋酸泼尼松片治疗甲状腺功能亢进性突眼的临床效果

曹蕾，赵越，孙红鑫

甲状腺功能亢进性突眼简称甲亢性突眼症，是临床上常见的自身免疫性眼部疾病，患者除眼球突出外，多伴有上睑痉挛后缩、眼睑闭合不全、异物感、酸胀感、眼球运动障碍等临床表现[1]。资料[2-3]显示，甲状腺功能亢进（简称“甲亢”）患者中甲亢性突眼症的患病率为41.0%～68.6%，目前尚无特异有效的治疗方案，以往尝试单纯使用抗甲状腺药物治疗，但突眼症状改善效果较差。近年来，联合用药治疗成为临床研究的热点，本院已尝试多种联合用药方案治疗本病，发现甲巯咪唑片联合醋酸泼尼松片冲击治疗效果显著，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选自2018 年5 月—2019 年5 月间收治的甲亢性突眼症患者64 例（79 只眼），以例为单位按照随机数字表法分成2 组，对照组32 例（38 只眼），男性15 例、女性17 例，平均年龄（44.2±5.1）岁，单眼患病者26 例，双眼患病者6 例。观察组32 例（41 只眼），男性18 例、女性14 例，平均年龄（43.6±7.0）岁，单眼患病者23 例，双眼患病者9 例，2 组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准、纳入标准和排除标准

1.2.1诊断标准[4]（1）呈高代谢症候群、甲状腺肿及炎症，确诊为甲状腺功能亢进症；（2）眼球突出度≥18 mm，伴有眼睑回缩、上眼睑迟落、异物感、水肿以及眼球运动障碍等症状和体征；既往无眼球、眼眶等部位其他病变。

甲亢性突眼症分级标准参考中国甲状腺疾病诊治指南[5]：（1）轻度，眼球突出度＜18 mm，上眼睑退缩、凝视，眼睑和结膜水肿明显；（2）中度，眼球突出在18～20 mm，眼肌明显受累；（3）重度，眼球突出超过20 mm，眼角膜受累，视力明显受损。

1.2.2纳入标准（1）符合上述诊断标准者；（2）年龄在18～80 岁；（3） 对本实验知情且自愿参与临床研究；（4）进行治疗期间未行其他治疗；（5）肝、肾等重要脏器功能正常。

1.2.3排除标准（1）治疗期间突发其他疾病；（2）由于各种原因未能完成规定疗程；（3）中途接受其他疗法治疗者；（4） 合并造其他免疫性疾病；（5） 甲亢危象患者；（6）既往具有脑血管病史；（7）服用相关药物治疗者。

1.3 研究方法

对照组：予盐酸普萘洛尔片（东北制药集团沈阳第一制药有限公司；国药准字：H21021826）口服，每日3 次，每次10 mg。甲巯咪唑片（北京燕京药业有限公司；国药准字：H11020440）口服，10 mg，每日3 次。

观察组：在对照组的基础上予醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司；国药准字：H33021207）口服，每日30 mg，早晨8 点顿服。

2 组患者均连续治疗1 个月后进行疗效评估。

1.4 观察指标及检查方法

1.4.1甲状腺激素 分别在治疗前和治疗后使用放射免疫法测定2 组患者血清中三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、抗甲状腺过氧化物酸抗体（TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）水平。

1.4.2视力 分别于治疗前后使用国际标准视力表检测2 组患者的最佳矫正视力（bestcorrectedvisualacuity，BCVA）情况，经过LogMAR 转换后进行统计分析。

1.4.3眼球突出度 用眼球突出计（苏州六六视觉科技股份有限公司；苏食药监械 (准) 字2013 第2221315 号；型号：YZ9）检测法评估眼球突出度，测量时，测者与受检者对面而坐，将突眼计测量器上切迹处嵌于受检者颞侧眶缘，嘱其向前直视，此时由两平面镜中看到的角膜顶点所对的值即为眼球突出度。治疗前后测量时使用同一眶距下眼球突出度。

1.4.4平睑裂高度 厘咪尺测量法测定2 组患者平视睑裂高度，拇指压迫患者眉弓，嘱其向前、向上、向下看，分别测量睑裂高度，连续测量3 次计算平均值。

1.5 疗效标准

参考《中国甲状腺疾病诊治指南》及相关文献[6]进行疗效判定：（1） 显效 治疗后角膜刺激症状基本消失，眼球突出度恢复至正常，或突眼度减少超过2 mm；（2）有效 角膜刺激征明显改善，眼球突出度减少1～2 mm，或＜18 mm；（3）无效 治疗后患者眼球突出度及临床症状无明显变化。

1.6 统计学方法

采用SPSS25.0 统计学软件处理实验数据，计量资料符合正态分布以平均数±标准差（±s）表示，组间计量资料比较采用两独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验，计数资料采用率（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

观察组总有效率为81.58%，对照组为60.98%，2 组比较，χ2=4.057，P=0.044，差异有统计学意义（表1）。

表1 2 组患者临床疗效比较[眼只数（%）]

2.2 BCVA 比较

治疗后，观察组0.20±0.06，对照组0.12±0.04，2组比较，t=6.916，P=0.000，差异有统计学意义。治疗前后比较，观察组t=2.454，P=0.017，差异有统计学意义；对照组t=9.877，P=0.000，差异有统计学意义（表2）。

2.3 眼球突出度比较

治疗后，观察组（17.03±1.66）mm，对照组（17.83±1.84）mm，2 组比较，t=2.032，P=0.046，差异有统计学意义。治疗前后比较，观察组t=3.121，P=0.019，差异有统计学意义；对照组t=1.818，P=0.059，差异无统计学意义（表2）。

2.4 睑裂高度比较

治疗后，观察组（10.20±1.35）mm，对照组（11.05±1.24）mm，2 组比较，t=2.907，P=0.005，差异有统计学意义。治疗前后比较，观察组t=3.380，P=0.012，差异有统计学意义；对照组t=1.317，P=0.192，差异无统计学意义（表2）。

表2 2 组治疗前后各指标变化（±s）

表2 2 组治疗前后各指标变化（±s）

注：* 与对照组比较，P＜0.05；# 与治疗前比较，P＜0.05；BCVA 最佳矫正视力

2.5 甲状腺功能比较

治疗后FT3水平比较，观察组（3.06±1.12）nmol/L，对照组（3.67±1.05）nmol/L，2 组比较，t=2.248，P=0.028，差异有统计学意义。治疗前后比较，观察组t=4.726，P=0.000，差异有统计学意义；对照组t=2.537，P=0.014，差异有统计学意义（表3）。

治疗后FT4水平比较，观察组（134.42±45.95）nmol/L，对照组（158.30±49.21）nmol/L，2 组比较，t=2.006，P=0.048，差异有统计学意义。治疗前后比较，观察组t=4.010，P=0.000，差异有统计学意义；对照组t=2.235，P=0.029，差异有统计学意义（表3）。

治疗后TPOAb 水平比较，观察组 （382.65±58.21）IU/ml，对照组（454.82±70.53）IU/ml，2 组比较，t=4.464，P=0.000，差异有统计学意义。治疗前后比较，观察组t=8.112，P=0.000，差异有统计学意义；对照组t=3.633，P=0.001，差异有统计学意义（表3）。

治疗后TGAb水平比较，观察组（565.29±93.02）ng/ml，对照组（632.84±86.30）ng/ml，2 组比较，t=3.011，P=0.004，差异有统计学意义。治疗前后比较，观察组t=7.299，P=0.000，差异有统计学意义；对照组t=4.693，P=0.000，差异有统计学意义（表3）。

表3 2 组治疗前后FT3、FT4 水平变化（±s）

表3 2 组治疗前后FT3、FT4 水平变化（±s）

注：* 与对照组比较，P＜0.05；# 与治疗前比较，P＜0.05；FT3 三碘甲状腺原氨酸；FT4 游离甲状腺素；TPOAb 抗甲状腺过氧化物酸抗体；TGAb 抗甲状腺球蛋白抗体

2.6 不良反应情况比较

观察组患者中肝损伤者3 例，胃部不适者2 例，不良反应发生率为15.63%；对照组中肝损伤者4例，白细胞减少者4 例，胃部不适者2 例，不良反应发生率为31.25%，2 组比较，χ2=1.393，P=0.238，差异无统计学意义。

3 讨论

现代医学对甲亢性突眼症的病因机理尚不明确，有研究[7-9]显示，甲亢性突眼症的发生与遗传因素及环境因素密切相关，前者决定了突眼症的易感性、严重程度，后者和突眼症的发生与病程相关。多数学者[10-11]认为，细胞免疫、体液免疫共同作用是甲亢性突眼症最主要的原因，免疫功能紊乱患者体内刺激成纤维细胞反应的自身抗体过度表达，导致眼眶的肌肉、脂肪组织发生充血、肿胀和增生，过度挤压眼球使其突出并且出现运动障碍。目前，临床上治疗甲亢性突眼症的手段包括糖皮质激素、外科手术和免疫抑制剂等，糖皮质激素抑制下丘脑-垂体副作用较大，手术为创伤性治疗，且对术者要求较高，单纯使用免疫抑制剂治疗效果也不理想。因此寻求安全、有效且患者接受度较高的治疗手段成为临床亟待解决的难题。

甲巯咪唑片是咪唑类化合物，也是临床上治疗甲状腺危象的首选抗甲状腺药物，其通过抑制甲状腺过氧化物酶活性、清除活性氧 （reactive oxygen species，ROS）等来抑制甲状腺激素合成[12]。人体甲状腺需要不断合成H2O2来满足甲状腺激素合成需求，甲状腺生化代谢过程中碘活化、酪氨酸碘化、碘化酪氨酸偶联都需要H2O2存在。甲状腺中H2O2能够作为信号分子调节转录激活因子1、转录激活因子3的酪氨酸磷酸化，而近年来的研究[13-14]发现，ROS 在参与甲状腺细胞生化代谢的同时调控细胞转录因子STATs 的表达，进而调控基因的表达。由此推测，甲巯咪唑片通过清除甲状腺ROS 活性来起到抗甲状腺功能亢进的作用。醋酸泼尼松片作为免疫抑制剂，能够快速抑制机体T 细胞、B 细胞的功能，破坏参与免疫活动的淋巴细胞，同时对免疫母细胞分裂、增殖，浆细胞合成抗体等也有较强的抑制作用，以缓解炎性细胞浸润、炎性介质的产生，缓解组织水肿和充血现象。本研究显示，观察组治疗总有效率为81.58%，而对照组仅为60.98%，提示甲巯咪唑片联合醋酸泼尼松片治疗甲亢性突眼症效果更为显著。

经1 个月治疗后2 组患者甲状腺激素水平均下降，观察组患者FT3、FT4、TPOAb 以及TGAb 水平均低于对照组，甲巯咪唑片联合醋酸泼尼松片在抑制甲状腺功能亢进的效果更为明显。李宏旭等[15]发现，醋酸泼尼松片治疗甲状腺功能亢进2 周后FT3、FT4等激素水平下降，与本研究结果吻合；此外实验数据显示观察组TPOAb、TGAb 等指标降幅也高于对照组，虽然目前尚无循证医学证据证实醋酸泼尼松片在治疗甲状腺功能亢进中的价值，但理论上认识有积极意义。比较2 组患者眼征指标变化，显示观察组BCVA 改善，眼球突出度、睑裂高度减少程度均优于对照组，甲巯咪唑片的抗甲状腺功能亢进抑制甲状腺激素的合成分泌，眼眶内组织的过度免疫反应受到抑制，T 细胞和吞噬小释放的细胞因子减少，相应的由细胞因子即炎性细胞释放的氧自由基、纤维生长因子及免疫调节分子等水平明显减少，眼眶成纤维细胞增殖速度恢复正常，睑裂症状改善，突眼度下降，视功能恢复。醋酸泼尼松片的消炎作用能够快速消除因吞噬细胞、T 细胞释放的细胞因子，促进眼眶症状的改善。

肝损伤、白细胞减少症是抗甲状腺激素药物较为常见的副反应，一旦出现会影响患者的治疗进展，严重者甚至危及生命[16]。本研究中，观察组不良反应发生率为15.63%，对照组发生率为31.25%。肝损伤、白细胞减少是甲亢的常见并发症，而使用抗甲状腺药物也会导致该两种并发症的发生，对照组的肝损伤患者采用保肝治疗后症状缓解，观察组患者在治疗2 周后肝损伤、白细胞减少症均明显改善，提示醋酸泼尼松片对甲状腺激素药物导致白细胞减少有治疗效用，且具有一定的保肝效果，与刘欣等[17]、韩丹[18]的研究结果相一致。

综上所述，甲巯咪唑片联合醋酸泼尼松片治疗甲亢性突眼症近期疗效可观，能够抑制甲状腺激素过表达，促进临床症状的恢复，且安全性较高。