帕金森病发生的肠道多巴胺调控机制

郭建华，杨小英，白占涛

(1.延安大学生命科学学院；2.多肽药物研究中心；3.陕西省区域生物资源保育与利用工程技术研究中心，陕西延安716000)

多巴胺(Dopamine，DA)是哺乳动物大脑中主要的儿茶酚胺类神经递质，它控制着运动、认知、情感、摄食、内分泌调节等多种功能[1]。除此之外，DA在外周也有广泛分布，其中肠道DA的主要来源为黏膜上皮细胞和肠神经系统[2]。DA是参与大量神经性疾病与肠道炎性疾病以及维持正常生理过程的重要神经递质，被广泛关注[3]。

PD是一种常见的神经退行性疾病，以黑质和纹状体多巴胺能神经元的逐渐丧失为主要病理特征[4，5]。PD患者常出现胃肠功能障碍，如胃排空障碍、十二指肠溃疡和便秘等症状[6-8]。调控胃肠功能的神经网络十分复杂，包括中枢神经系统、自主神经系统和肠神经系统(enteric nervous system，ENS)[9]。ENS由肠壁内肌间神经丛和黏膜下神经丛共同构成，位于食管、胃脏、小肠与结肠内层组织的鞘中，含有神经细胞、神经递质、蛋白质和复杂的环行线路[10]。ENS研究证实，胃肠功能紊乱是由ENS和迷走神经背侧运动核异常所介导的[11]。此外，ENS功能紊乱与中枢神经系统(CNS)功能调控密不可分，将胃肠道与CNS联系起来的神经-内分泌网络称为肠-脑轴，是体内唯一由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的系统，在胃肠疾病发病作用中颇受重视[12，13]。

在PD非运动症状中，便秘是最常见的胃肠道症状，见于70%～80%的PD患者[14]。据报道，PD患者结肠平滑肌层的DA含量低于正常人[15]，这表明肠多巴胺能系统的损害是导致PD胃肠道功能障碍的一个重要因素，DA能系统与胃肠运动调控是PD发生的新机制。

1 多巴胺系统概述

1.1 多巴胺结构

DA是儿茶酚胺类神经递质，为单一苯环基团结构。合成DA的前体物为酪氨酸，经过两部反应转化为DA。首先由酪氨酸羟化酶催化酪氨酸合成左旋3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)，再由芳香族氨基酸脱羧酶进一步催化DOPA产生DA[16]。DA合成后贮存于囊泡内，以胞裂外排方式释入突触间隙，与突触后DA受体结合，发挥其生理功能[2]。

1.2 多巴胺能系统

大多数含有DA的细胞一般来自单个胚胎细胞群，该细胞群起源于中脑-间脑连接处并投射到各种前脑靶标。这些长轴突DA细胞在认知和运动中占有重要地位。研究显示，细胞群可划分为几个标称系统[16]：(1)黑质纹状体系，起源于黑质的透明带(SNc)，它是最能表现运动功能的体系。(2)背侧纹状体系，主要投射到大鼠的尾状壳核。(3)更为内侧的是中脑边缘和中皮质多巴胺系统，其对于激励功能有重要作用，由腹侧被盖区域(VTA)相关的DA细胞产生。由于中皮质和中脑边缘多巴胺神经元之间有大量重叠，这两种系统通常统称为中脑皮质边缘多巴胺系统[17]。

人体内DA有3种来源：免疫细胞合成和释放多巴胺，周围神经系统(PNS)和CNS[18]。DA作为中枢神经系统重要的儿茶酚胺类神经递质，通过其特异的受体发挥多种生理功能。多巴胺受体(DAR)分为D1～D5五种，属于七个跨膜区域组成的G蛋白偶联的受体家族。根据它们的生物化学和药理学性质，可分为D1类和D2类受体。D1类受体包括D1和D5受体。D2类受体包括D2，D3和D4受体，每个DAR对多巴胺显示出不同的亲和力[19]：DAR3>DAR5>DAR4>DAR2>DAR1，分别为Ki(nM)=27，228，450，1705，2340。

2 帕金森病与多巴胺

2.1 帕金森症与脑内多巴胺

PD是一种典型的神经退行性疾病，其退行性过程表现为CNS和ENS的特定神经细胞内包涵体的逐渐增多与发展，内含物主要由错误折叠的蛋白质和α-突触核蛋白的聚集体组成[20]。临床特征表现有严重的运动障碍，包括无法控制的震颤，姿势失衡，运动缓慢和僵硬。这种疾病的主要病理标志是黑质致密部中产生DA神经元明显减少，从而导致纹状体中DA的急剧减少，显著特征是中脑中DA神经元的优先丧失[21]。

DA占所有脑内儿茶酚胺类神经递质含量的80%。合成DA的脑区及其纤维投射组成四条通路:(1)黑质纹状体束；(2)中脑边缘系统束；(3)中脑皮质束；(4)结节漏斗束[22]。

一般应用原位杂交法来研究DA受体mRNAs在脑内的分布。D1和D2受体基因在脑内表达广泛。D1R主要表达于尾壳核(CPu)、伏隔核(Acb)、视束(OT)、脑皮层(Cx)和杏仁核[18]。D2R主要在脑的CPu、OT和Acb中表达，在黑质和腹侧被盖部(VTA)也有表达[19]。大鼠脑D3R的mRNA分布仅限于Callija岛、伏隔核、下丘脑和丘脑，以及小脑中的某些区域[22]。D4R的mRNA高度表达在前额叶皮层、杏仁核、嗅球、海马、丘脑和中脑。D5R仅在海马、外侧乳头体核和下丘脑束旁核表达[21]。

Braak等人[23]将PD分为6个神经病理疾病阶段。在疾病症状的初始阶段(1-2期)，包涵体局限于延髓/脑桥被盖和嗅球/前嗅核。随着病情的进展，中脑病变，特别是黑质致密部中受到影响(3-4期)，患者在此期出现临床症状。在最后阶段(5-6期)，病理从颞中脑皮层延伸到邻近的成熟新脑皮层的高阶感觉联合区，进一步扩展到一级感觉联合区、运动前区，表现出现多种临床现象。

目前用于散发型帕金森病神经病理学诊断的标准，只能区分临床表现的病例，且大致区分PD病变的初始、中期和终期阶段。此外，由于老年人的大脑经常受到不止一种神经退行性疾病的影响，有很大比例的PD患者表现出与自闭症(autism spectrum disorders，ASD)相关的病理状况，并且在PD诊疗过程中发现，黑质并不是大脑中第一个发生与PD相关病变的结构[24]。因此，寻找PD发病根源及确定PD发病不同阶段的诊断标准是治疗PD症的重中之重。

DA的部分受体对于改善PD运动障碍具有重要意义。在多巴胺能系统中，中脑边缘DA系统优先支配D3受体，而D2受体是黑质纹状体DA系统的靶标[25]。目前经过大量实验与临床研究，形成了以左旋3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)治疗PD的发展[26，27]。研究表明，D3R部分激动剂不但能改善运动障碍的副作用，且不影响L-DOPA治疗PD的疗效[25]，研究D3R类药物，尤其是部分激动剂，已经成为当前治疗PD的一个新方向。对D2样受体调节PD的研究中发现，D2受体在未治疗中升高，但在长期使用L-DOPA治疗PD的患者中，D2受体通常不受影响或下调[19]。因此研究PD患者DA的含量分布，及相关受体激动剂与拮抗剂的作用，是深入研究PD治疗机理及PD症DA受体靶向药物研发的补充。早期发现纹状体DA耗竭量与PD症中观察到的运动缺陷之间存在强相关性[24]，因此长期以来一直强调DA在运动控制中的作用，但DA对于治疗PD的病理机制还很模糊，且L-DOPA的治疗对人体的副作用及不良反应较多，如食欲不振、失眠、出现幻觉，甚至精神抑郁等[26]。因此，对于L-DOPA治疗PD引起的共性病及脑内DA能系统的平衡调控，是目前诊疗PD的难点和重点。而通过补充肠道DA进行调节肠道运动及食欲调控，进而减缓PD的共性病症状，可能是治疗PD的新途径。

2.2 帕金森病与肠道多巴胺

小鼠肠道中DA可以从不同来源产生，包括ENS、肠上皮细胞、肠道微生物及某些免疫细胞[28]。ENS包括感觉神经元、中间神经元、运动神经元和肠神经胶质细胞，大多数神经元表达分泌多种神经递质。

DA及其受体在结肠肌层、肌间神经丛、黏膜上皮细胞及固有层免疫细胞上均有分布[18]，证明DA可直接作用于肠道肌层或肌间神经元上的相应受体，对肠道运动发挥直接或间接的调节作用。其中肌层及肌间神经丛上的DA受体D1R、D2R和D5R介导DA对结肠动力有抑制作用[15]，D2R在胃肠道不同部位均有表达，参与调节胃肠道动力[19]。因此肠道多巴胺功能紊乱可导致胃肠道运动功能紊乱。

胃肠功能紊乱是PD的一个公认特征，可能是由ENS中类似的退行性过程引起的[11]。研究发现，70%的PD患者存在胃肠动力异常。在PD发病早期，患者出现明显的胃肠神经功能紊乱等非运动症状，如消化道运动迟滞、吞咽困难、胃排空延迟、顽固性便秘等，且时间比运动性症状提前12～18年[20-24]，随着PD的发生与发展，这些非运动症状往往在逐年加重。结合ENS在肠道运动中的重要作用，研究者指出，在PD患者中，肠神经变性早于中枢神经变性的发生[23]。PD患者的ENS中有α-突触核蛋白沉积[29]，而α-突触核蛋白是PD症的重要病理因素之一。我们最早发现肠神经元α-突触核蛋白病理的时间点是在PD临床表现发生前10年[30]，从胃肠道活检组织中检测到α-突触核蛋白构象变异体，可作为PD的潜在生物标记[31]。因此，ENS是PD病理过程的切入口。

胃肠道感觉神经沿迷走神经、内脏神经和盆腔神经3条主要通路进入中枢神经系统[19]，迷走神经背侧核(DMV)为大部分胃肠道提供副交感神经支配。迷走神经支配咽、喉和内脏器官，含有躯体运动、内脏运动、内脏感觉、躯体感觉四种纤维，有30000～80000条迷走传入神经以9∶1的比例向肠道供应周围神经束的传入传出纤维[32]，迷走神经初级传入神经支配的平滑肌层和粘膜层与腹腔分支供应肠近十二指肠到降结肠远端部分，因此迷走神经是腹腔到大脑的主要传入通路[33]，了解迷走神经信号的诱导和传递可能对情绪及认知障碍治疗策略具有重要意义。

DA是运动过程中中脑边缘奖赏通路的一部分[34]，适度的运动可以诱导多巴胺的产生，而迷走神经可以诱导肾上腺产生多巴胺[35]。多巴胺在运动中的作用也通过使用D1典型拮抗剂布他拉莫(butaclamol)在体内得到证实[36]。并且，通过激活D1受体可以增强认知能力，是PD中公认的研究结果[37]。

中枢DA水平的降低导致结肠多巴胺1型和2型受体表达减少，是肠道运动能力下降的主要原因[38]。PD患者的肠道与正常人相比，其结肠平滑肌层具有较低含量的DA，人类肌间神经元也有报道肠道DA在帕金森病患者中被耗尽[15]，表明肠多巴胺能系统的紊乱是导致PD胃肠道功能障碍的一个重要因素之一。研究者还发现，PD发病过程始于脑干(脑干连接迷走神经背侧核)，并通过基底部、中脑和前脑的敏感区域，直到大脑皮层病变，表明DMV是帕金森病中最早的中枢神经系统病理部位之一[39]。由此猜想，PD症的最初病理标志是由ENS功能紊乱及肠道DA减少所导致的胃肠疾病障碍，随着病理时间推移，通过迷走神经与副交感神经支配，影响CNS脑区出现病变，最后表现出PD运动症状。

3 总结与展望

帕金森综合征是一种多发的神经系统疾病，其临床表现包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍等运动症状，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动障碍，对人体的日常生活造成严重危害。截至目前，PD的治疗仍旧是世界性的难题。而胃肠道和大脑之间的双向信号对维持体内平衡至关重要，并在神经(中枢和肠神经系统)、激素和免疫水平上受到调节。结合PD患者普遍存在胃肠功能障碍这一显著病症，应特别强调胃肠功能障碍是本病最初的病理事件之一。此外，DA在PD患者肠道中的分布与含量明显降低，且PD患者肠神经变性早于中枢神经变性，肠道ENS功能紊乱与肠道DA分布与含量的降低，导致胃肠功能紊乱，通过迷走神经与副交感神经支配，沿肠-脑轴通路，进而引起CNS中脑出现病变，黑质多巴胺能神经元和纹状体多巴胺逐渐丧失，影响机体运动功能和非运动功能发生异常变化，PD临床症状得以出现。因此，在帕金森症的诊断与治疗中，应首先确诊肠道运动功能障碍及外周免疫功能变化，而DA及相关受体对胃肠功能的调控，可能是一个关键的PD治疗靶点。

目前有关于多巴胺沿肠-脑轴对PD肠道运动障碍的研究仍存在局限性，因此需更多针对多巴胺能系统、肠神经系统及中枢神经系统之间相互作用的分子机制的研究，从而更进一步的了解PD发病机制，有助于临床深刻理解相关机制，并针对PD患者研发更精准的治疗药物与治疗策略。