关于免疫系统计算机模型的探索

朱宇笑 高鸿烨 胡克飞 刘子荷

摘 要：随着各个领域不断地发展，交叉学科已经成为科学进步最重要的支柱之一。其中生命科学的发展尤其是生物学的发展为计算机科学的探索提供了许多新方法和新思路，而免疫系统作为人体的第二大复杂系统，其丰富的特性使得它越来越受计算机科学学者的青睐。通过对免疫系统的计算机模型的研究我们可以进一步对存在争议的免疫机制进行验证和反思，从而促进免疫系统的研究。具有一定的可行性和应用价值。

关键词：免疫系统;免疫系统模型;Java

一.引言

人体共有九大系统：运动系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统、免疫系统、神经系统和循环系统。这些系统既独立工作又紧密联系，其中免疫系统对人体抵御外界的入侵有着重要的作用。免疫体统的主要功能是机体执行免疫应答和免疫功能，主要由三部分组成：（1）免疫器官（2）免疫组织（3）免疫细胞。它们组成了能够帮助人体抵御病原体的最好的武器。目前来说，免疫学方面的研究主要有两个交叉领域，分别是理论免疫学领域与工程应用领域，计算免疫学就属于其中的理论免疫学领域。计算免疫学这门学科主要致力于从工程以及科学的角度来研究免疫系统的机制与性质，从而找到解决工程和科学问题的新方法与新思路计算免疫学这门学科的不断发展也促进了人工免疫学更深入的研究，两门学科之间的联系也愈发地密切，免疫系统建模和仿真在研究过程中不断地交融，同时也互相促进，一同进步。

本文将把重点放在如何用计算机模型来模拟免疫系统的运作上，通过模拟， 我们可以更清楚更直接的观察到当不同病原入侵人体的应对过程及所需时间等， 减少了一定数量的人体试验，对医学具有重要意义

二.免疫系统的分析与建模

2.1 为什么建立免疫系统的计算机模型：

免疫系统（immune system）是防卫病原体入侵最有效的武器，它能发现并清除异物、外来病原微生物等引起内环境波动的因素。但是在人工实验中由于各种误差与内外界因素影响，会出现很多问题。而运用计算机模拟并结合免疫算法，我们可以通过建立合理的计算机模型来找出免疫系统中细胞的作用路径，为进一步建立正确的免疫系统模型提供有力的依据。

2.2 免疫建模：

在免疫过程中，由于体内免疫反应复杂且不同的免疫过程间又有相互作用，所以对于如何将体液免疫与细胞免疫相结合，在二维模型中将二者都能很好交互地体现显得尤为重要。

细胞因子在免疫过程当中起到纽带、协调免疫细胞间相互作用的作用。但人体免疫系统中免疫因子种类繁多，且之间的作用也错综复杂。本模型在此加入细胞因子这一实体，来更好地描述人体免疫系统。

基于生物免疫学原理，免疫过程在该系统中的参与者是：抗原（Ag），T细胞（T Cell），自由细胞（APC Cell），被感细胞（In）。

对应的免疫过程为：抗原：抗原入侵体液、抗原入侵靶细胞、抗原刺激免疫细胞（stimulate）、抗原与抗体或免疫细胞结合、抗原死亡、抗原增值;

免疫细胞（T细胞）：抗原识别（recognize）、细胞因子识别、活化（activate）、分泌细胞因子（secret cytokines）、免疫细胞增殖（proliferate）、免疫细胞突变（分化）、靶细胞识别、免疫细胞死亡。

在免疫系统中状态会发生改变的类只有T Cell-种，在检测到抗原入侵时它会迅速活化生成效应T细胞和记忆细胞。T细胞的有活化和非活化两种状态。在非活化状态还可更加详细的分为四个子状态：naive（初始状态）;stand By（静止状态）;Anergic（不应答状态）;Memory（记忆状态）。对应的状态图为：

三.免疫模型

3.1 免疫模型重要机制

3.1.1指令表达和亲和力表达

模型使用一样位数的二进制串来表示受体、MHC 和抗原决定位（抗原决定簇的一种抽象化表示方式）。串的位数决定了整个的指令空间，两个串的亲和力计算方式如公式 3-1 所示，其中 Vc∈（0，1）决定了亲和力的陡度，l 为串的位数，m 为进行匹配上的位数，mc 为匹配位数阈值（能够匹配的位数的最低要求）。

抗原决定簇大多存在于抗原物质的表面，有些存在于抗原物质的内部，须经酶或其他方式处理后才暴露出来。即：（有些抗原的抗原決定位需在吞噬细胞处理下，由不显示->显示）。

3.1.2免疫交互规则

交互规则主要是对个体的状态转移进行了相关的定义，主要包括两种：外部的交互和内部的交互。外部的交互主要是指细胞与细胞之间或者是细胞与分子之间的交互，内部的交互主要是指细胞内部的交互，比如 MHC 和 peptide 的结合。交互还分为特定的和非特定的交互。B 淋巴细胞、T 淋巴细胞之间是特定的交互，和 APC 相关的是非特定的交互。对于每一个交互规则的定义都包括了参与的个体、交互产生的前提条件、交互之后个体所达到的新的状态。个体与个体之间虽然满足交互条件，但是通过引入的随机数来决定是否真的发生交互。

3.2 免疫应答模拟

对于免疫应答的模拟，最经典的就是对系统两次添加抗原，然后再观察系统会有怎样的变化。首先进行初始化，在系统栅格的所有位置上都添加一定量的免疫细胞以及免疫分子，此时系统处于初始状态。接着在某一时间对系统添加上抗原，在一个时间步中，个体与个体之间的全部的交互都是在随机的发生，之后有一些免疫细胞以及免疫分子会凋亡，但是也有新的来补充。免疫细胞和免疫分子还可以进行移动，从一个位置移动到附近的别的位置，这个过程循环往复。一些活化的 B 淋巴细胞会分泌出抗体，并且还进行变异以便和抗原进行更好的匹配。对于一些亲和力达到能够成为记忆细胞的值时就会转化为记忆细胞（指细胞表面的受体与抗原/免疫疫苗进行亲和力计算）。最后再添加和之前一样的抗原，观察其二次应答。由于有记忆细胞的存在，所以记忆细胞能够特别快的辨识出这种抗原，然后将其很快杀死。

用曲线图来模拟整个系统中发生的免疫应答反应 如下图：

四.系统详细设计与模拟

4.1 定义对象

在免疫反应过程中最重要的参与者共有四种：

1、Ag（抗原）：能刺激机体产生免疫应答，并与相应免疫应答产物在体内或体外发生特异性结合的物质，本文采用的抗原为流感病毒;

2、APC（上皮细胞）：自由细胞指可被抗原感染的细胞，选择的抗原为流感病毒，相应的自由细胞为位于皮肤或腔道表层的易受感染的上皮细胞;

3、In（被感细胞）：上皮细胞被病毒感染后成为被感细胞，兼具抗原提呈的功能，被感染的细胞可释放病毒;

4、T Cell（免疫细胞）：又称T淋己细胞，T细胞自身分化为效应T细胞后直接执行免疫功能，T细胞经淋己管、组织液等进行再循环，广泛接触进入体内的抗原物质，加强免疫应答和保持免疫记忆，发挥细胞免疫及免疫调节等功能;

因此，我们首先定义一个实体类Actor2D来存在他们共有的属性和行为。为四种不同的参与者分别定义的类都是由Actor2D派生而来的子类，他们所具有的特有属性和方法则定义在各自的子类中。因为参与者是可以动的，则还需 定义一个Moveable接口，他们之间的关系如图5-1：

4.2 行为规则

1.细胞和Ag（抗原）的移动免疫系统是属于机体内部的，免疫应答过程也在机体内部发生，因此，在本模型中我们将所有参与反应的Agent限定在一个面积有限的二维空间中，我们用直角坐标系来表示这个区域，在程序初始化阶段我们会为每个参与者随机分配一个独立的坐标，这个坐标即为代表该参与者的图标的中屯、点。参与者可W自由的从一个位置移动到另一个位置，这种移动是通过实现移动接日Moveable来完成。但在同一时间内每个位置上最多只可以有一个细胞，否则就会发生碰撞。在移动过程中，碰撞和交互不可避免。因此，对碰撞的检测和碰撞发生时的碰撞处理规则就变得尤为重要。

2.碰撞检测：通过为每个细胞创建Bounds边界矩形，并根据Bounds属性的intersects（）返回的boolean值来检测两个细胞是否发生碰撞;

碰撞处理：撞对参与者最直观的影响是运动方向的变化。因为每个细胞的运动方向都是随机的，所W在发生碰撞时他们碰撞的角度也是随机的。我们便于处理，我们将碰撞角度分成X方向和Y方向的碰撞。并将其分为W下四种分别讨论：X同方向，X异方向，Y同方向，和Y异方向。

除了运动方向，在发生碰撞时，碰撞双方的各属性属性值也会发生变化，这种变化则会因发生碰撞的细胞种类的不同而有所不同。

没有抗原入侵时，只有APC和T Cell的免疫系统，免疫反应并没有发生。当一个细胞与其他细胞相碰撞时，就是他们会因碰挂到对方而使对方受一定的伤害。我们使用攻击力属性（attack）伤害的程度。但是他们也有自我保护的能力。我们使用防御力属性（def）表达自我保护的程度。伤害和自我保护与生物活性（Hp）相关联。所W在碰撞发生后，发生碰撞的两个细胞各自的生物活性（Hp）的将会改变。Hp的变化公式可以表示为：newHp=Hp-attack+def。如果Hp的值变为零，这个细胞就会死去.

当抗原入侵时，免疫反应将发挥它的功能。除了上面提到的一般规则，当碰撞发生在某些特定类型的细胞之间就会有一些特定的处理规则。

APC）：APC与Ag发生碰撞时，如果Ag的生物活性（Hp）是足够强大，那么APC会被Ag感染变成被感细胞（In）。无论是否被感染，与Ag发生过碰撞的APC都将具有抗原提成功能。在它与T细胞或T记忆细胞发生碰挂时，它可以将有Ag入侵的信息传递给T细胞或T记忆细胞，并刺激其增殖，分化，迅速产生抗体。

T Cell）：当T细胞与被感细胞（In）发生碰撞中，它将识别并促进细胞调亡。导致虹的生物活性（Hp）的值迅速下降。与此同时，In的防御力属性（def）的值也将下降到零。当T细胞和Ag之间发生碰撞时，会根据双方的基因属性进行匹配度检测，若匹配成功，则Ag的生命值右移3位，Ag防御力攻击力都为0，不可以匹配时T细胞则会学习记忆Ag的基因串反串，以便下次识别。

4.3 系统实现

列出部分类实现方法声明如下：

（1）Moveable：细胞移动接口;

（2）Vector2D： 矢量类能表示物体移动的速度和方向，表示细胞的位置;

（3）Actor2D：抽象细胞基类，定义细胞基本生成、运动方法。部分重写Moveable中 的方法;

（4）Cell类：抽象细胞基类，对父类（Actor2D）进一步补充描述，并实现Cloneable接口。

（5）CellIcons：存放细胞每种状态的图形;采用hashmap存储一一映射的细胞状态及 对应图标;

4.4 系统流程

启动该仿真系统后，系统立刻按照系统默认的数值或人为设置的参数对系统内所有参与者初始化，之后动画模拟程序开始执行。免疫仿真开始，所有参与者在离散的时间步内按照一定的规则进行更新。直到检测到动画停止指令，仿真结束。

4.5 部分实现界面

1.系统主界面如下：

2.系统运行过程中界面如下：

2.系统运行过程中细胞數量曲线面板界面如下：

4.4 总结

免疫系统是生物医学研究的重难点，与生物实验相比，利用计算机仿真模型更容易对免疫学现象和免疫系统进行研究分析，更容易跳开单纯生物实验和单纯模型分析的局限性，通过建立合理的仿真模型，可视化监测免疫作用的发展，利用计算机对一些难以人工监测的实验进行建模仿真运行，对于人工智能在生物医药方面的应用是一条新的思路。

参考文献：

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【基金项目】：本文系扬州大学大学生科技创新免疫系统的计算机模型项目研究成果，项目编号：X20190407

作者简介：

朱宇笑（1999-），女，汉族，江苏无锡人，本科在读

高鸿烨（1999-），男，汉族，吉林扶余人，本科在读

胡克飞（1999-），男，汉族，安徽怀远人，本科在读

刘子荷（1999-），女，汉族，云南华宁人，本科在读