减重代谢手术在肥胖合并2型糖尿病中的研究进展

付振东，李月胜，上官建营

(中国人民解放军联勤保障部队第九四○医院肝胆外科,甘肃 兰州 730050)

随着人们生活方式和饮食结构的改变，全球肥胖、糖尿病、高血脂、心血管病等疾病的患病人数呈快速增长趋势。全球慢病危险因素协作组(NCD Risk Factor Collaboration, NCD RisC)最新公布的数据表明，自1975年至2014年，中国18岁以上肥胖人口已从240万剧增至8 960万，男性和女性分别占世界肥胖人口的16.3%和12.4%，已超越美国成为世界第一肥胖人口大国[1]。同时,NCD RisC发布的数据表明,全球男性糖尿病患病率由1975年的4.3%增长至2014年的9.0%,女性糖尿病患病率由1975年的5.0%增长至2014年的7.9%,中国糖尿病患病率增长尤为迅速[2]。目前，肥胖及糖尿病已成为一个日益严重的全球性的公共健康问题。肥胖病人易发生诸如心血管疾病、胃肠道疾病、2型糖尿病(T2DM)、关节和肌肉疾病、呼吸系统疾病及心理疾病等一系列问题，而肥胖更是诱发糖尿病的重要危险因素[3-4]。有研究报道，在T2DM病人中，约55%的病人患有肥胖症。此外，美国第三次健康营养调查结果显示，50岁以上的糖尿病病人中有86%存在糖代谢异常[4-5]。有关肥胖及T2DM的治疗传统治疗方案主要包括改善饮食、加强运动、使用减肥药及降糖药等，随着研究的不断深入，减重代谢手术作为一种治疗肥胖合并糖尿病病人的方式逐渐兴起，现已被国内外多个专业机构视为一种治疗肥胖合并T2DM的有效手段。

一、减重代谢外科的研究现状

减重代谢外科是指通过外科手段来降低肥胖病人体重，改善T2DM病人血糖以降低其并发症对人体带来的危害的一门学科。1952年，Henrikson[6]实施了第一例减重手术，通过切除病人部分小肠而提高了病人的生活质量。经过20多年的发展，1977年，Griffen改善胃旁路术式，将残胃与空肠进行Roux-en-Y式吻合而推动减重外科进入新的发展阶段[7]。随着研究者对减重手术认识的不断深入，其在改善血糖、血压、血脂等代谢问题方面的作用被挖掘，2007年美国减重外科协会更名为美国代谢与减重外科学会，这树立了人们对该类学科新的认识。1995年，Pories医生采用外科手术治疗重症肥胖症合并T2DM病人的时候发现，术后该病人的体重不仅明显减轻，其血糖水平也恢复正常，因而“手术治疗糖尿病的概念” 也应运而生[8-9]。减重代谢外科的不断发展及人们对其研究的不断深入，使其在治疗肥胖合并T2DM病人的临床疗效得到充分肯定，该治疗方式已被多个世界医学和科学协会的最新指南所推荐，随着减重代谢外科在临床应用中的不断成熟，相关指南对其在临床应用中的适应证也不断具体化。

(1)2012年美国胃肠内镜外科医师学会颁布《腹腔镜肥胖外科临床应用指南(2008年版) 》。该指南提出，BMI超过40 kg/m2或BMI超过35 kg/m2,已合并有肥胖导致的内科疾病病人，可选择手术减重[10]。

(2)2013年ASMBS Clinical Issues Committee颁布《Bariatric surgery in class Ⅰ obesity (body mass index 30～35 kg/m2) 》，将BMI 30～35 kg/m2的肥胖者纳入减重手术治疗范畴，拓展了减重代谢手术指征[11]。

(3)2018年American Society for Metabolic and Bariatric Surgery Clinical Issues Committee颁布《ASMBS Updated Position Statement on Bariatric Surgery in Class Ⅰ Obesity (BMI 30～35 kg/m2)》，进一步强调BMI 30～35 kg/m2的肥胖合并T2DM病人可施行减重代谢手术控制肥胖及糖尿病[12]。

我国减重代谢外科起源于2003年郑成竹等完成的第一例腹腔镜下减重手术[13]。近年来，随着减重代谢外科在我国的不断开展，减重手术已作为一种治疗肥胖症和T2DM的有效手段被人们所接受。同时，为了促进减重代谢手术的规范化开展，近年来我国也制定了相关指南。

(1)2007年《中国肥胖病外科治疗指南(2007版)》颁布，将由单纯脂肪过剩引起的伴发病(代谢紊乱综合征)作为减重手术治疗依据[14]。

(2)2010年《中国糖尿病外科治疗专家指导意见(2010)》指出，病人年龄≤65岁，T2DM病人的病程≤15年，病人胰岛储备功能在正常下限1/2以上，C肽≥正常低限值的1/2，可考虑手术治疗以控制糖尿病[15]。

(3)2011年《手术治疗糖尿病专家共识》指出，将BMI作为手术治疗糖尿病主要衡量标准[16]。

(4)2013年《减肥手术病人围手术期营养、代谢和非手术支持临床实践指南2013年更新(上)》颁布，对手术适应证、手术方式选择、 术前管理、术后护理及随访做出具体要求[17]。

(5)2014年《中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南(2014)》颁布，进一步规范了肥胖及糖尿病外科治疗适应证[18]。

(6)2019年《中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南(2019)版)》的颁布，对减重代谢手术相关问题做出了更为明确的指导[19]。

我国指南的不断修订，逐步规范了手术指征、术式选择，明确了手术禁忌证及并发症等方面的问题。虽然，我国的减重代谢外科已取得了较大发展，但与国外相比，我国减重代谢外科仍处于发展初期，分析原因如下：①相比欧美发达国家，国人整体BMI处于较低水平；②对肥胖和糖尿病及其并发症对人体所带来的危害认识不深刻；③对于该类内科疾病采用手术治疗的接受程度较低；④国内减重代谢外科发展程度低，没有科学的统计数据支持和统一的诊疗规范。

二、减重外科手术在肥胖及T2DM治疗中的应用

肥胖合并糖尿病被认为是一种传统的内科疾病，治疗以生活方式的改善、饮食控制、药物治疗等为主，但治疗效果不甚理想[20-21]。减重代谢外科的出现突破性地改变了此类代谢性疾病的治疗策略，不管是短期疗效还是长期预后，手术治疗肥胖合并糖尿病及改善相关并发症都具有显著的疗效。Schauer等[22]进行的一项随机对照研究结果显示，相比糖尿病药物治疗，胃袖状切除术(sleeve gastrectomy, SG)和Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass， RYGB)更能有效降低体重并维持减重效果，并能明显改善或缓解T2DM。

目前，根据肥胖与代谢病外科手术原理可分为三类: 限制摄入型、吸收不良型及联合型。限制摄入型主要包括: 可调节胃束带术(adjustable gastric banding, AGB)、SG、胃折叠术(gastric placation, GP)及内镜下胃内气囊置入术(endoscopic intragastric balloon， bioenterics intragastric balloon，BIB)等；吸收不良型主要有: 胆胰转流及十 二 指 肠 转 位 术(biliopancreatic diversion with duodenalswitch，BPD-DS); 联 合 型 主 要 包 括: RYGB、迷你胃旁路术(mini gastric bypass，MGB)。其中最常见的代表术式主要有: RYGB、SG、AGB 等[23]。

AGB通过限制胃容积，减少食物摄入而达到减重目的。Papadimitriou 等[24]回顾性分析研究指出，AGB 是有效治疗肥胖症的术式之一，且术后1年、2年、3年的减重比分别高达41.7%、49.7%、50.2%。O′Brien 等[25]一项长达15年的前瞻性研究中，通过对3 225例病人的随访表明，术后 15 年的减重比高达47.1%，术后 16 年的减重比则高达 62%。1995年，Pories等[9]对608例肥胖或合并T2DM病人进行胃转流手术，并对146例接受手术的病人进行了长达14年的随访，发现病人短期术后体重减轻明显，在不需药物控制情况下血糖也明显改善，长期随访发现，病人T2DM治愈率可达到83%。同时，根据术者操作技术的差异，也会出现膈肌损伤、气胸、胃穿孔以及食管炎、胃小囊扩张、束带滑动、呕吐等近、远期并发症。目前此类手术主要适于年轻、妊娠及不愿意接受肠道重建的病人。

SG作为近年来发展的术式，不仅减少胃容积，且不改变胃肠道的正常生理状态，手术简单，并发症少。Golomb等[26]报道了针对433例行SG病人的大样本随访研究,结果显示术后1、3、5年的体重减轻指数分别高达76.8%、69.7%与56.1%；糖尿病完全缓解分别占46.3%、48.0%与45.5%;同时，近50%的病人高血压得到治愈。Li等[27]报道了18 449例RYGB、SG手术的Meta分析，结果显示，SG术后T2DM及睡眠呼吸暂停的缓解效果显著，与RYGB并无明显差异。SG常见的并发症包括反流性食管炎、狭窄、胃漏等。该术式主要应用于极度肥胖与代谢病病人。

RYGB术式主要通过旷置胃大部及近端小肠而达到减重及缓解T2DM效果。Marceau等[28]进行的一项长期随访表明，RYGB术后体重减轻指数为60%～70%，治疗T2DM的有效率为80%～85%。大量研究表明，该手术不但减重效果好，同时也会明显改善此类病人的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)、高脂血症、高血压等，该术式最常见的并发症有吻合口瘘、吻合口溃疡、反流性食管炎、出血等。

需要强调的是，减重代谢手术在获得糖尿病治愈和体重减轻的同时，最重要的是有效预防肥胖症及糖尿病继发的大小血管并发症、OSAHS、偏头痛、多囊卵巢综合征等并发症。有研究表明，RYGB手术可以缓解76%肥胖合并OSAHS病人的睡眠呼吸暂停症状[29-30]。RYGB及SG也可明显降低肥胖合并高血压病人血压、降低体内低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和三酰甘油的量[22，31]，同时该类手术对于支气管哮喘、抑郁、压力性尿失禁、退行性骨关节病等均有不同程度的改善[32-33]。可见，不管是治疗肥胖症和T2DM，还是防止前二者所引起的微血管、代谢等并发症方面，减重代谢手术均能发挥重要作用。同时，除了上述方面，将来有望发现更多因为减重代谢手术而获益的疾病。

减重代谢手术可以改善T2DM、肥胖及其并发症，但同时仍存在一些问题，如：安全性、有效性并没有大规模数据支持，手术适应证和手术方式的选择，操作要点没有统一的规范，手术的潜在风险，术后并发症等没有多中心临床研究。尽管国内外专科机构颁布了一系列指南并加强对这方面相关知识的规范和普及，但是这些问题仍然缺乏大量临床数据的支持，且国内外的观点不一，存在广泛的争议。2015年第二届糖尿病外科峰会(DSS-2)上通过对减重代谢手术目的、整个手术过程评估和管理、术式选择、并发症结局衡量、手术风险和获益评估等方面论证，得出最终共识和立场声明[34]，这成为国内外众多专业机构公认的糖尿病外科治疗的立场声明，该声明对现有的临床和基础研究证据进行最完善最深入的分析总结，并对手术病人术前、术中、术后全面评估，最终得出结论，其具有很强的循证性、实用性、指导性和专业性。2014年、2019年中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会(CSMBS)颁布《中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南》，指南参照我国专家指导意见和共识，规定了肥胖和T2DM外科治疗的适应证和禁忌证，术前评估和术后管理、随访、并发症情况等具体指导意见，为我国减重代谢外科的健康发展提供了相对科学而明确的指导意见[5-6]。

三、减重代谢外科治疗糖尿病以及肥胖的机制

随着相关研究者对减重代谢外科的深入研究，其在减轻体重及治愈糖尿病的机制也逐渐明了：一方面通过食物摄入吸收的减少降低体重，同时改善糖尿病；另一方面，术后肠道内分泌及微环境的改变，是术后病人血糖在短期内恢复正常的主要原因。

(一)摄入及吸收明显减少

不管是限制摄入类手术、限制吸收类手术还是混合型手术，都伴随着食物摄入或者食物经肠道吸收的明显减少。研究表明[35]，RYGB术后进食习惯和进食量明显减少。伴随着RYGB术后胃容积的明显减少及肠道结构的改变，病人食物摄入量明显减少，这时病人进少量食物后即可出现饱腹感，同时较大程度降低病人的进食速度。不仅如此，术后病人难以控制的进食习惯和对食物的渴望程度都会有明显变化。此外，胃肠结构的改变导致胃肠激素的变化也与食物摄取与吸收的关系密切。

后肠学说认为，胃肠手术后消化道的重组使未被消化或部分消化的食物提早进入后肠(末端回肠及结肠)，可刺激后肠L细胞分泌高血糖素样肽-1(GLP-1)、多肽YY(PYY)[36]。研究表明[37-38]，代谢手术后胃饥饿素(ghrelin)水平的下降以及GLP-1、PYY和胃泌素调节素(OXM)的分泌增多也对降低食欲、减缓食物摄入、抑制胃排空、延缓食物消化方面起到了至关重要的作用。胃饥饿素是体内唯一具有促食效应的激素，SG术后分泌该激素的细胞减少导致胃饥饿素分泌减少，进而降低病人食欲，减少食物摄入。GLP-1、PYY、OXM等是肠道内分泌细胞分泌的激素，此类激素在SG、RYGB等手术后明显增加，并通过降低食欲、延迟胃排空、抑制食物消化等方面起到治疗肥胖及糖尿病的作用。

病人营养摄入及吸收减少的过程中如何改善血糖代谢水平？研究表明[39]，伴随着人体摄入及吸收能量的减少及体重的降低，体内各脂质成分明显减少，而脂联素水平明显上升，同时体内脂肪组织炎症反应明显减轻，进而提高肝脏、骨骼肌等细胞内胰岛素受体敏感性并促进胰岛β细胞功能修复，进一步使T2DM病人血糖改善。

(二)激素调控体内代谢及控制血糖

在机体摄入及吸收营养成分减少的同时，代谢手术后肠道激素分泌的变换对血糖调控及糖尿病病人血糖恢复起着更为重要的作用。截至目前，众多激素已被发现与此类调节有关，关系最为密切的有GLP-1、PYY、OXM、胃饥饿素、促胰岛素分泌因子(GIP)[37,40-41]等。GLP-1在调控血糖及改善肥胖症方面的作用尤为重要。GLP-1在RYGB、SG等代谢手术后肠道内该激素分泌明显增多，GLP-1入血后一方面刺激胰岛素的释放，除此以外还可以增加胰岛素基因表达、促进胰岛素前体合成、恢复胰岛素受体的敏感性、抑制胰高血糖素释放和促进糖原合成等[36，40-42]。PYY和OXM在调节血糖及改善肥胖症过程中所起的作用与GLP-1有很多相同点，但没有GLP-1所起的作用关键。虽然GLP-1改善血糖的效果明显，但代谢手术后肠道GLP-1激素分泌增多的具体机制仍不明确，各种术式导致GLP-1分泌增多的途径是否相同仍需进一步研究明确。此外，GLP-1是否在术后T2DM缓解及治愈方面起主导作用仍不明确。

GIP是调节代谢手术后血糖及体重减轻的又一重要激素，由十二指肠K细胞分泌。代谢手术后GIP分泌增加，并通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素、刺激脂肪细胞吸收血糖并参与合成代谢、诱导胰岛细胞增殖、延缓其凋亡等方式使血糖得到控制[29]。

前肠学说[43]认为，前肠(十二指肠及近段空肠)存在T2DM致病因素，食物通过前肠可能触发了一种与肠促胰素相对抗的负向调节信号，从而抑制了胰岛素的作用。而胃旁路手术正是绕过了内分泌活跃的前肠，加之进食量减少，从而缓解T2DM。

另外，减重手术后肠道内环境的改变与术后体重下降、血糖改善以及糖尿病缓解有着密切关系。Furet等[44]分析了RYGB术后人群和大鼠粪便样本中肠道菌群,发现厚壁菌门和拟杆菌门产生了明显变化,认为该变化是RYGB术后体重下降、代谢改善,以及与相关的炎性反应减弱的一种可能机制。

除上述原因，减重代谢手术还可能通过改善肠道内环境、通过其他方式调节胰岛细胞功能及减轻胰岛素抵抗等方面在治疗肥胖症及T2DM方面发挥作用。其具体途径及机制还需实验及临床数据进一步探讨。

四、减重外科的发展展望

虽然减重代谢手术应用治疗糖尿病和肥胖症时效果明显，但受限于传统观念和安全性、预后等方面的顾虑，国人对于外科方式解决这类代谢疾病的接受程度基本处于初级水平，大部分人仍然接受不了这种科学观点。鉴于这种情况，通过科学研究充分论证此类外科治疗相关的有效性和安全性、国内专业机构充分认可其合理性和实用性并制定相关的科学指南、通过不同方式的宣传形式使大众更好地接受减重代谢方面的相关知识，才能推进国内减重代谢外科的发展，为我国健康水平的提升和减轻社会经济负担发挥积极有效的作用。

同时，临床医生在施行这类手术的同时，不应单纯强调肥胖症及T2DM的改善，更应该关注术后随着体重减轻及血糖改善所带来的因肥胖和高血糖所引起的微血管、多囊卵巢综合征、OSAHS等并发症的改善。在施行手术的过程中，也应该全面评估病人术前情况，严格遵循国内外专业指南，制定合理手术方式，并做好术后护理及随访。通过不断地努力使外科方式治疗糖尿病及肥胖症成为一种为肥胖及T2DM病人广泛接受的一种临床诊疗规范，提高此类病人的生活质量。