巴德-吉亚利综合征合并肝细胞癌的综合诊治

党晓卫，王培举，李路豪

(郑州大学第一附属医院肝胆胰外科 河南省布-加综合征诊疗中心，河南 郑州 450052)

巴德-吉亚利综合征(Budd-Chiari syndrome，B-CS)，又称布-加综合征，是由肝静脉和(或)肝后段下腔静脉阻塞性病变引起的门静脉高压和(或)下腔静脉高压综合征[1]，其特征是肝静脉流出道梗阻，梗阻可以位于肝小静脉至下腔静脉、下腔静脉与右心房交界处之间的任意水平[2]。根据梗阻部位的不同，目前多将B-CS分为肝静脉阻塞型、下腔静脉阻塞型和混合型[3-4]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是公认的慢性B-CS病人的长期并发症，并且随着B-CS的进展而呈慢性发展[5]。外科手术曾经在B-CS的治疗中占据主要地位并取得良好疗效，而近年来随着技术的快速发展和B-CS、HCC相关循证医学证据的积累，强调多学科、个体化、规范化的综合诊疗手段被认为能实现病人的最大获益。

一、概述

国内外不同中心报道B-CS病人中HCC的发病率存在显著差异，任维榕等[6]归纳国内18项研究中其患病率在0.8%～12.5%，合并患病率为3.6%[95%置信区间：(2.3%，5.2%)]。埃及学者[7]报告研究队列中的肝癌发生率为4.3%，Amarapurkar等[8]报道的印度B-CS病人中HCC患病率为2%，Moucari等[9]报道的HCC患病率则高达11.3%。造成这种差异的原因可能是：①B-CS的病因不同：西方国家B-CS主要肝静脉血栓形成所导致，而在亚洲人群中，下腔静脉阻塞型B-CS是最常见的原发性B-CS；②B-CS病人中年龄、性别组成的不同及地域差异；③病例纳入及排除标准不同：在B-CS发生率较高的国家如中国、印度、南非等，B-CS病人并发HCC的风险受到HBV或HCV感染的高度影响；④随访时间不同，且存在一定程度失访。我国B-CS病人多起病隐匿、慢性发展，建立大样本的长期随访机制对揭示这一进展过程具有重要意义。

二、发病机制及危险因素

HCC在B-CS背景下的发生率、临床特征和危险因素等尚不明确。有研究表明，B-CS是导致肝硬化和HCC的独立危险因素[10]，但其并发HCC的发病机制暂不明确。原发性B-CS的发病率和发病机制在东西方国家存在较大差异[11]，目前已提出的B-CS病人并发HCC的危险因素有：①下腔静脉(inferior vena cava，IVC)梗阻。对于我国病人，主要的阻塞性病变是肝上或肝后段IVC的膜性或节段性阻塞。国内外的研究显示[6-7, 12]，HCC的发生可能与下腔静脉的膜性梗阻有关，甚至有研究[13]显示长期IVC梗阻的病人发生HCC的风险比单纯肝静脉受累的病人高70倍。这可能是由于下腔静脉阻塞型B-CS和混合型B-CS的病情进展更缓慢，长期的病程导致HCC的高发病率。②淤血性肝硬化。肝静脉流出道梗阻导致邻近肝实质淤血、肝细胞缺氧，长期淤血可导致肝窦血栓形成和压迫、肝细胞坏死，如果治疗干预或静脉侧支发育不能缓解肝窦压迫，则会发生结节再生、纤维化，这被认为是肝硬化和肝癌可能的发生机制[14-15]。病理检查可见B-CS背景下邻近HCC的肝实质性肝硬化也支持了这一观点[9, 16]。③性别。Gwon等[14]报道女性是B-CS病人肝癌发生的唯一独立危险因素。但Sakr等[7]的研究显示，B-CS合并HCC病人以男性为主。而Park等[17]则报告，肝癌组和非肝癌组在年龄和性别上的比较没有显著差异。④因子V Leiden(FVL)突变。FVL突变导致血液高凝状态及易栓倾向，Moucari等[9]的研究显示，FVL突变与B-CS并发HCC相关。而郑红等[18]对4例家族性B-CS、49例散发性B-CS和106例正常对照个体的检测并未发现FVL突变，这提示FVL突变的分布存在地理差异，在我国B-CS的发病中不起重要作用。

三、临床表现

B-CS病人临床表现复杂，主要有下腔静脉高压综合征(如下肢水肿、下肢静脉曲张、色素沉着、阴囊水肿等)、门静脉高压症(肝脾肿大、腹水、食管胃底静脉曲张、腹壁静脉曲张、消化道出血等)以及肝功能受损的表现如腹胀、纳差、黄疸等症状。病人常因表现腹胀、下肢水肿等首发症状而就诊，易掩盖HCC的症状，而影响HCC的早期诊断。部分女性病人出现月经异常，反复自然流产及不孕[19]。随着肝癌的进展，病人逐渐出现肝区疼痛、乏力、消瘦、胸腹腔积液等，或可扪及腹腔包块，重症病人出现肝衰竭甚至休克。如肝癌破裂，会出现剧烈腹痛、失血性休克等急症。肿瘤压迫或侵犯胆管时，会出现阻塞性黄疸症状；发生肺、骨、脑转移时，则出现其相关的并发症。

四、诊断

B-CS和HCC多起病隐匿，临床症状多样，早期诊断困难，除结合临床表现外，还依赖影像学检查发现病变的部位、程度，以指导治疗计划。

(一)B-CS的诊断

病人常见腹胀、腹水，也可能以上消化道出血为首发症状；此外，胸腹壁静脉曲张、水肿和下肢色素沉着等表现也为B-CS的诊断提供线索，但仍可能被误诊为皮肤病、紫癜、血管炎或下肢静脉曲张。Shin等[20]的研究提示HCC病人的B-CS易受经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)等侵袭性干预的影响，如病人以肝癌相关临床表现为首发症状进行诊治，可能会影响对B-CS的诊断，使隐匿症状病人未能纳入队列研究。

B-CS的影像学特征包括：①直接征象，特别是肝静脉和(或)下腔静脉和静脉侧支的阻塞或压迫；②间接征象，特别是肝尾状叶肥大和结节延迟成像的形态学改变。目前常用的影像学检查手段有彩超、CT、MRI及血管造影等，其中以彩超检查为首选方法，可以清楚地显示肝静脉、下腔静脉狭窄或梗阻的部位、程度和代偿情况。

(二)HCC的诊断

HCC的影像诊断依据其CT、MRI、超声造影等动态增强扫描。在CT平扫图像中，B-CS相关的HCC为等密度或低密度，在动脉期和门静脉期表现为不均匀强化。肝癌结节多位于肝缘附近，表现为形态不规则、直径>3 cm、不均匀肿块、单发(<3个结节)等，B-CS相关HCC病人门静脉侵犯的发生率明显低于病毒性肝炎合并HCC病人[14, 20-21]。

血清甲胎蛋白(AFP)水平可用于HCC的诊断和筛查[22]，B-CS病人血清AFP水平超过15 μg/L的肝脏小结节高度提示HCC，应对最大的结节进行活检以明确诊断。血清AFP<15 μg/L时，对直径≥3 cm的异质性结节行活检以排除HCC。对直径<3 cm的均匀性结节，血清AFP水平≤15 μg/L的病人，应在首次发现结节后1年内加强监测(间隔3个月)，如果病变在此期间保持不变，则间隔时间延长为6个月[23]。有研究[7]显示血清AFP在临界值>24.5 μg/L时对B-CS中HCC的检测具有良好的敏感性和特异性。在HCC高危病人中，应当通过连续腹部超声和血清AFP的检测来监测和发现潜伏期HCC。

(三)HCC与良性增生结节的鉴别诊断

在B-CS中，大的良性再生结节与肝癌的鉴别诊断有一定困难。60%～80%的B-CS病人经肝脏病理检查可发现直径>5 mm的良性再生结节[24]。与肝癌相比，良性结节规则、均匀、多、小，良性结节在动脉期呈均匀增强，在门静脉期呈轻度强化。多模态MRI对于直径≤2 cm的肝癌具有较高的灵敏度，使用钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA，普美显)的MRI可提高直径≤1.0 cm肝癌的检出率以及对肝癌诊断与鉴别诊断的准确性[25]。

五、治疗

B-CS合并HCC的治疗应当包括三个方面：①对症治疗。针对病人当前不适症状，予以利尿药物减轻腹水、下肢水肿；纠正水、电解质紊乱；及时补充蛋白，改善低蛋白血症；使用保肝药物，恢复肝功能。顽固性胸腔积液、腹腔积液的病人，必要时可予以穿刺引流。合并食管胃底曲张静脉破裂出血的，采用内镜套扎、硬化剂注射、介入栓塞等手段紧急止血。②解除肝静脉和(或)下腔静脉梗阻，缓解肝脏淤血状态，恢复肝脏血流。③针对HCC行外科手术切除、介入治疗、肝移植或其他姑息性治疗，延长病人生存期。

目前对于B-CS和HCC处理时间先后的问题尚无统一意见。笔者团队主张先行解除肝静脉流出道梗阻后尽快行手术切除或TACE等治疗，因肝脏淤血状态的解除可延缓HCC的进展，并减少肝癌手术中的出血。已有研究表明，解除肝静脉流出道梗阻可减少术后并发症的发生，有效延长病人生存期。韩新强等[26]则认为，肝脏淤血状态有利于碘油在病灶的沉积，化疗药物在病灶中的作用时间也相应延长，对于整体治疗效果是有益的，因此应当先行HCC的TACE治疗再行B-CS的介入治疗。这是外科医生与介入科医生基于其专业背景考虑而从不同角度给出的治疗方案，在病人的个体化诊治中如何权衡利弊、选择最优方案，仍然需要结合医生的临床经验慎重考虑。

(一)B-CS的治疗

1.介入治疗 介入治疗因其创伤小、操作简便、可重复性强、疗效肯定等优势，在B-CS的治疗中得到广泛应用。①对于下腔静脉狭窄或膜性梗阻的B-CS病人，多采用经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)，其效果确切，病人的临床症状和体征得到较快缓解，肝功能得到显著改善。②肝静脉狭窄的B-CS病人，同样可以采用PTA扩张狭窄血管，而肝静脉闭塞者应先开通闭塞处再行血管球囊扩张成形。③混合型B-CS多选择先开通下腔静脉，再开通肝静脉，如主肝静脉通畅或副肝静脉代偿良好、门-体间侧支循环丰富、门静脉高压症状不明显时，仅需开通下腔静脉即可。④多次PTA术后再发狭窄，或IVC/HV节段性闭塞、广泛血栓形成等不适宜行血管成形的病人，血管内支架植入术(endovascular stent implantation，ESI)、经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)等介入手段，仍然可以起到良好效果[27]。但我们认为，对于肝静脉阻塞型B-CS，尤其是肝静脉广泛闭塞者，TIPS并不能实现在门静脉分支与肝静脉间建立通道，而只能称之为经颈内静脉肝静脉成型或再通术(transjugular hepatic venoplasty/venoreconstruction shunt,THVS),其能在一定程度上降低门静脉压力，但并未解决肝静脉阻塞的问题。介入治疗禁忌证：顽固性大量腹水；凝血功能障碍；心、肝、肾功能严重损害；肝静脉或下腔静脉阻塞远端血栓形成。随着搅拌溶栓、预开通、吸溶栓联合球囊扩张等技术的发展，隔膜下方血栓已经不是介入治疗的绝对禁忌证。

2.外科治疗 外科治疗包括传统的病变隔膜根治术、各类分流术(如门-体分流、肠-腔分流、脾-肾分流等)、各类转流术(如腔-房转流、腔-腔架桥术等)。手术指征及术式选择：①对于介入术后多次复发、病变隔膜厚韧、斜膜、闭塞段较长、下腔静脉畸形的B-CS病人，可实施根治术、腔-房转流术等；②介入术破膜时意外撕裂下腔静脉导致大出血，可紧急行隔膜根治+血管修补术；③合并门静脉广泛血栓形成、海绵样变或肝静脉广泛闭塞致穿刺道不易建立时，可选择门-体分流术如远端脾-肾分流等，可附加贲门周围血管离断术降低发生上消化道出血的风险；④许培钦等[28]提出改良脾-肺固定术治疗肝静脉型及混合型B-CS，对于不宜行根治术、转流术或门-体分流术，或介入治疗失败或复发的病人，改良脾-肺固定术仍然可以取得良好的远期效果。B-CS手术治疗的禁忌证不应完全借鉴肝炎后肝硬化分流手术，对于肝功能Child-Pugh C级病人，通过术前的恢复治疗，手术仍然可以取得良好的效果。而顽固性腹水伴腹腔间隔室综合征、心肺功能不全、凝血功能障碍等仍然是手术治疗的禁忌证。

3.抗凝/溶栓治疗 B-CS血管架桥术后、介入治疗术后，常规应用抗凝药物，目的在于预防人工血管内血栓形成及介入治疗后复发。对于IVC阻塞合并血栓的B-CS，直接开通IVC可能导致血栓脱落，发生致死性肺栓塞。目前常用的治疗方案为股静脉置管溶栓，联用抗凝药物，达到快速溶解血栓的目的，再行二期PTA。

(二)HCC的治疗

1.根治性切除 肝癌的根治性切除是病人获得长期生存的重要手段，国内有报道显示B-CS合并HCC病人行肝癌切除术后的中位生存期可达到76个月，高于乙型肝炎相关肝癌切除术后中位生存期的38个月。合并B-CS的肝癌病人往往存在长期的慢性肝脏损伤，术前应评估病人肝功能水平及肝功能储备，严格把握手术适应证。

2.TACE治疗 TACE的适应证广泛，在国外一项20例下腔静脉膜性梗阻合并HCC病人行TACE治疗后的回顾性研究中[14]，其3年和5年生存率分别为61%和46%。国内的研究[21]也显示，TACE对于B-CS相关的HCC病人有良好疗效，有助于延长其生存期。

3.局部消融治疗 主要包括射频消融、微波消融、无水乙醇注射、高强度超声聚焦消融等，具有方便、经济、微创的优点，对于高龄、合并症多、肝功能差、肿瘤位于深部的病人，仍然具有良好疗效。超声引导下的射频消融是最常用的消融治疗，其对于单个直径≤2 cm的肝癌疗效类似甚至高于手术切除[29]，但目前尚缺乏对B-CS合并HCC行射频消融治疗的系统研究。

4.肝移植 肝移植始终是肝癌的根治性解决方案之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除或局部消融治疗的早期肝癌病人。原位肝移植、背驮式肝移植等传统移植术式常因肝静脉、肝后段下腔静脉血栓、闭塞等导致手术失败或B-CS复发，随着桥式背驮式肝移植、心房悬吊式肝移植、腔静脉切除桥式肝移植等术式[30]应用于终末期肝病的B-CS并取得良好疗效，对于合并HCC的B-CS，肝移植不失为一种有效的治疗方法。

5.全身治疗 国内外多中心开展的索拉非尼、仑伐替尼等[31-32]临床研究显示，对于中晚期肝癌病人，靶向治疗可使病人获得良好的生存收益。国内将索拉非尼、仑伐替尼为主的靶向治疗作为晚期HCC的一线治疗策略。此外，国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在多中心的临床试验中也表现出良好的抗肿瘤活性和安全性[33]。靶向治疗、免疫治疗及放化疗的联合是目前临床研究的热点，也是中晚期HCC治疗的趋势，而早期HCC切除或介入、射频治疗后的全身治疗同样具有重要意义。2019年新版的原发性肝癌诊疗规范[34]还将中医治疗列入方案，认可其在改善临床症状、提高机体抵抗力、减轻放化疗不良反应、提高病人生活质量等方面的积极作用。

六、结语

随着医学的发展和影像技术的进步，人们对B-CS的认识逐渐扩展，HCC被认为是B-CS的主要并发症之一，其发病机制暂不明确，HCC一旦发生将严重影响B-CS的预后。B-CS合并HCC虽然整体发病率偏低，但由于我国巨大的人口基数及流行病学资料的不完善，B-CS合并HCC的病人数量仍然较多。目前国内外仍然以B-CS合并HCC的小样本回顾研究为主，缺乏高质量的临床试验，其诊治方案仍然以专家意见和医生的长期实践为指导，尚缺乏大样本的长期随访。我国B-CS病人多隐匿起病，慢性发展，因而对于B-CS病人中早期HCC的发现和干预尤为重要。