麝香保心丸对急性心肌梗死血管新生作用的研究进展

杜 鑫 刘长梅 董彬昌 翟淼浡 徐会圃

滨州医学院附属医院心血管内科 山东 滨州 256603

心血管疾病是世界范围内最主要的致死疾病，在北美发达国家中，2015年,每10万人中约有170人死于心血管疾病[1]；同年,在亚洲发展中国家，血管疾病死亡率为298/100 000[2]。其中冠心病每年在全球造成700多万人死亡，是人类235种死亡原因中的主要原因，预计在未来20年仍将是头号死因[3]。尽管目前急性心肌梗死(acute myocardial infarction ，AMI)急诊冠脉介入治疗取得一定成效，但其死亡率仍居高不下。探索药物治疗在AMI后血管再生中的作用及对预后的影响，为AMI的治疗寻找新的思路。

麝香保心丸(shexiang baoxin pill，SBP)是依据中医理论研制的一种治疗冠心病的多味中药，上市以来被广泛应用，主要用于治疗不稳定性心绞痛、心肌梗死等疾病。在SBP中，多种药物相互协同，使其具有强心、活血、止痛、保护心脏等功能。已有相关研究证明SBP具有扩张冠状动脉、减小心肌梗死面积、阻止心室重构、抑制血管壁炎症、稳定动脉粥样硬化斑块的作用[4]，因此SBP可作为延缓冠心病病理进展的长期预防性用药。机体在缺血、缺氧、炎症等情况时，通过自我调节功能进行血管新生。血管新生过程较为复杂，需要有多种细胞的共同参与，比如：内皮细胞、炎症细胞等，且与细胞内相关基因表达密切相关，整个过程需要严格把控和协调；近年来，相关研究证实SBP对AMI血管新生有促进作用[5-6]，在心肌梗死中通过血管新生可以帮助机体建立冠脉侧支循环，降低患者发病持续时间及发病频率，提高临床疗效。现将SBP对AMI血管新生作用的研究进展进行综述。

1 SBP的构成及其作用机制

SBP是一种纯中药制剂，并通过现代工艺制做的微粒丸状制剂，由人工麝香、人参提取物、人工牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片等组成的中成药,其中包括70多种非挥发性物质和40多种挥发性物质，包括人参皂苷Rb1、华蟾蜍苷、胆酸、去氧胆酸等[7]。 主要功效为强心益气，芳香温通[8]，在临床上被广泛应用于心绞痛，冠心病及心肌梗死的治疗[9], 其疗效及安全性被广泛认可。药理学证实[10]：麝香具有扩血管、降血压作用，可降低心脏后负荷；人参则有强心、降血脂、清除自由基、抑制血管平滑肌增生、逆转心肌重构的作用；苏合香脂、冰片有减慢心率，解除冠状动脉痉挛的作用；蟾酥也有强心、抗炎之功能。

关于SBP的作用机制，医学证据证实，SBP能迅速缓解冠心病患者心绞痛的临床症状，改善心电图表现[11]；沈琴等[12]通过对SBP治疗冠心病心绞痛患者的临床效果进行研究，发现使用SBP会使动脉血管上血小板附着减少、动脉斑块面积缩小，从而达到缓解症状及治疗冠心病的目的，说明SBP能够明显改善心肌缺血症状，且安全、可靠[13]。在脂质代谢方面，Wei等[14]研究表明SBP可通过降低脂肪组织中瘦素表达和增加脂联素表达优化瘦素/脂联素比值，上调AMPK和PGC-1的表达来改善脂质代谢，同时通过促进脂肪组织中IL-10的表达，抑制TNF-α和IL-6的表达来拮抗炎症反应；同时SBP能够通过多种机制稳定斑块，李天奇等[15]以高脂饮食和股动脉球囊扩张建立新西兰兔动脉粥样硬化模型，分为对照组、辛伐他汀组、SBP组，通过对相关指标测定后，发现SBP可能通过降低血清LDL来实现稳定粥样硬化斑块作用。除此之外，Lu等[16]人把载脂蛋白E敲除小鼠分为实验组和对照组，实验组给予SBP灌胃治疗，对照组给予生理盐水处理，共20周，实验组测定结果为SOD、CAT、GSH水平升高，MDA、H2O2、MPO水平降低，实验结果表明SBP能通过改善体内氧化应激，从而显著降低了整个主动脉和主动脉窦的粥样硬化斑块的大小。此外，SBP可以作为一种长期的预防药物，通过改善血管内皮功能和心肌灌注，促进治疗性血管生成和改善患者的长期预后，预防冠心病的病理进展[17-18]。

可以发现，SBP可以改善脂质代谢，稳定粥样硬化斑块，降低机体炎症反应及氧化应激，此外还可以改善血管内皮功能，促进血管再生，从而改善心肌缺血的临床表现。

2 AMI及治疗性血管新生

AMI起病急,进展迅速,病死率高,是人类致死、致残的主要原因之一。AMI近年来发病率不断上升，除心肌梗死自身损伤之外，可继发严重并发症如心脏破裂，可危及患者生命。一般来讲，缺血组织的血运重建是AMI早期再灌注治疗的主要方法，以此来降低AMI患者的死亡率。但是，有很大一部分患者由于微循环功能障碍而出现心肌灌注不足[19]。AMI后微血管的形成有利于恢复缺血心肌的血供，缩小心肌梗死面积，进而改善AMI后心功能，对患者的预后有着重要的临床意义。因此，对于AMI再灌注后血管新生的研究越来越迫切。在冠状动脉疾病患者,缺血后修复的一个关键因素是新血管的形成，血管新生的特征是从原有的毛细血管中长出新的血管。在最初阶段，内皮细胞在受到生长因子等血管生成刺激时会松动并从血管壁上脱落，从而导致血管通透性增加。然后，基底膜和细胞外基质的降解允许内皮细胞迁移到一个临时基质上。最后，形成一个血管腔，覆盖周细胞，以确保新血管的稳定性，并融入循环[20]。

血管新生是一个复杂的过程，不仅涉及内皮细胞、炎性细胞等多种细胞，还需要对这些细胞的基因表达进行严密的调控。血管新生过程是由多种血管新生诱导因子调控，比如：血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、促血管生成素(Ang)及血管生成素等，使血管内皮细胞增殖和迁移，从而以芽生或者非芽生的方式形成新生毛细血管[21]。有研究发现，miRNAs在转录后水平上调节基因表达的小的非编码RNA分子，可以调节心肌梗死后的血管新生[22-23]；随着对血管新生认识的发展，人们提出了治疗性血管新生。治疗性血管新生是利用血管生成生长因子蛋白或基因来促进缺血心肌内源性侧支血管的发育。治疗性血管新生已在临床前和临床中进行测试，已成为改善缺血后新生血管灌注的一种有前景的策略[24-25]。在影响血管生长发育的生长因子中，对VEGF和FGF的研究最为广泛。Liao等[26]通过实验证明鸢尾素可以显著增加梗死边缘区血管生成，进而减少心肌细胞凋亡，但不影响心肌细胞增殖，从而显著减少心肌梗死后心脏的梗死面积和纤维化。大量证据表明巨噬细胞在生理和病理血管生成中都起着重要作用。例如，在炎症和缺血发生早期，在组织中发现的巨噬细胞分泌多种促血管生成生长因子(如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子bFGF和基质金属蛋白酶9)，它们刺激新生血管的生成[27]。

除此之外，治疗性血管再生在肿瘤治疗方面也有应用[28]。另外Shen等[29]通过建立小鼠后肢缺血模型证明细胞疗法在血管新生中有着重要作用。由此可见，治疗性血管新生不仅在治疗心血管疾病方面发挥重要作用，在越来越多的领域逐渐得到重视与发展。

3 SBP促进AMI血管新生

多年来，SBP在我国被广泛用于冠心病等心血管疾病的治疗[30]。临床研究证实，长期服用SBP可以明显减少心绞痛事件发生，减少硝酸酯类用量，并且发现治疗性血管新生在该病的治疗中发挥重要作用[31]。在AMI的治疗中，SBP有如下的药理作用：扩张冠状动脉，改善缺血心肌血供；调节能量代谢功能障碍、氧化损伤和炎症[32]；促进治疗性血管再生，预防病理进展，改善长期预后。Jiang等[33]通过对大鼠AMI早期血清中的生物标志物进行分析，发现经过SBP预处理可通过调节激素合成途径对AMI产生保护作用。Zhou等[34]通过Meta分析发现，对于非ST抬高型AMI患者，在常规治疗的基础上加用SBP对其长期疗效产生有益的影响，而不会出现严重的不良反应。上述研究证明了SBP在AMI治疗中的可靠性。

为了证实SBP在血管新生中发挥积极作用，汪姗姗等[35]制作鸡胚模型实验，发现SBP可以促进血管内皮细胞的增殖，因而可以促进微血管的生成。在心肌梗死的大鼠模型中发现，SBP可以促进梗死边缘区血管新生，改善心功能[36]。赵春晓等[37]研究表明，冠心病患者使用SBP后，能有效促进患者心肌血管的再生，提高了血管内壁的厚度、恢复血管弹性，可以有效改善患者的心脏供血功能；为了研究SBP是如何存进血管再生的，Huang[38]等人通过建立AMI大鼠模型，设立对照实验，通过运用超声心动图、免疫组化、western blot等方法评估，发现：SBP能够通过上调20-HETE从而增加VEGF的表达和动员内皮祖细胞进而促进血管生成。因此证明其药理作用主要是通过激活内皮细胞促进血管生成。然而其促进血管生成的具体机制尚未被揭示，因此Zhang[39]等人通过用聚乙烯醇(PVA)海绵植入术小鼠模型作为炎症血管生成模型，用小鼠股动脉结扎模型作为后肢缺血模型。同时进行细胞增殖、细胞迁移和血管形成的体外实验，发现SBP增加了巨噬细胞中Vegf-a、MMP-9和bFGF mRNA的表达。对于内皮细胞激活作用，SBP处理的巨噬细胞上清液的效果明显优于未经SBP处理的巨噬细胞上清液。同时发现SBP在炎症和缺血病理条件下能显著促进血管新生。以上结果表明，SBP能促进巨噬细胞促血管生成因子mRNA的表达和蛋白的释放，从而通过影响内皮细胞的功能和与血管生成相关的信号通路促进血管生成。

4 小结

AMI病死率高，严重威胁人类生命健康，虽然经皮冠状动脉介入治疗显著提高了AMI患者的生存率，但微血管功能障碍、左室重构不良和心力衰竭等并发症的发生率仍然很高。因此，心肌缺血后促进血管新生是一个重要的临床问题。多项研究发现，SBP可以通过增加巨噬细胞表达来激活血管内皮细胞，进而促进血管新生。但是其具体机制仍未明确，目前需要对不同的miRNAs进行分析，从而明确有效靶点。同时需要进一步明确SBP中何种成分可以促进血管新生，这将有利于未来新药物的开发和治疗方法的优化。本研究加深了我们对中药治疗心血管疾病分子机制的认识。传统药物因其在防治缺血性心血管疾病中的有效应用而受到越来越多的关注，了解疾病特别是了解其生物学机制，根据特定的靶点开发新药，已成为现代医学研究的重要趋势。