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临床无肌病性皮肌炎与皮肌炎临床及免疫学特征比较

2020-12-14甘雨舟李玉慧张丽华何文雯金月波栗占国

北京大学学报(医学版) 2020年6期
关键词:滴度阳性率抗体

甘雨舟,李玉慧,张丽华,马 琳,何文雯,金月波,安 媛,栗占国,叶 华△

(1.北京大学人民医院风湿免疫科,北京 100044; 2. 呼伦贝尔市人民医院风湿免疫科,内蒙古呼伦贝尔市 021008; 3. 河北省中医院风湿免疫科,石家庄 050011; 4. 重庆医科大学附属第一医院内分泌内科,重庆 400016)

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)最常见的亚型,主要表现为不同程度的皮肤、肌肉和肺部受累[1-2]。临床上观察到一类并没有明显的肌肉受累表现的DM称为临床无肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis, CADM)[3]。最初认为CADM为DM的一种亚型,但越来越多的研究显示,与DM相比,CADM更易出现高滴度抗抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation related genes, MDA5)及急进性肺间质病变(interstial lung diseases, ILD)[4-5]。目前认为,MDA5参与自身免疫反应的机制可能是RNA病毒与MDA5结合进而激发的Ⅰ型干扰素反应,与经典的DM的发病机制存在一定差异[6],提示CADM与DM除临床表现不同外可能还存在其他差异。本研究对北京大学人民医院2010年1月—2019年12月在北京大学人民医院风湿免疫科住院的106例CADM及158例DM患者的肌炎抗体的分布及临床意义进行对比分析,以期进一步揭示两种疾病尤其是免疫学相关特征的异同。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2010年1月—2019年12月于北京大学人民医院住院的DM和CADM患者病例资料进行回顾性分析。DM患者符合2017年欧洲抗风湿病联盟(the European League Against Rheumatism, EULAR)/美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)关于成人DM的分类标准[2],而CADM患者满足Sontheimer等[3]或Gerami等[7]对CADM的界定,包括无肌病皮肌炎 (amyopathic dermatomyositis, ADM)及低肌病皮肌炎 (hypomyopathic dermatomyositis, HDM)。ADM定义为存在DM皮疹 (向阳疹、Gottron征/疹),无肌力下降的症状和体征,肌酸激酶 (creatine kinase, CK)正常,肌电图、肌活检均正常。HDM定义为存在DM皮疹(向阳疹、Gottron征/疹), 肌力仅轻度下降,CK不超过正常上限的1.5倍,肌电图或肌肉活组织病理检查仅见可疑性肌炎表现。共收集到106例CADM及158例DM患者病例资料。本研究开始前获得北京大学人民医院伦理委员会审查批准(2020PHB114-01)。

1.2 临床资料

收集患者的年龄、性别、炎性肌病的典型皮肤表现、系统表现、合并症[包括其他结缔组织病 (connective tissue disease, CTD)和恶性肿瘤],以及ILD类型等临床资料。恶性肿瘤为确诊DM或CADM前后1年内出现的且由组织病理学确诊的恶性肿瘤。ILD按照2013年美国胸科协会及欧洲呼吸病学会的定义[8],符合以下任意一项并除外其他原因可考虑诊断。按照病情进展的程度分为急进性ILD(1个月内病情恶化)、亚急性ILD(1~3个月内病情恶化)和慢性ILD(病情缓慢进展超过3个月), 其中急进性ILD及亚急性ILD统称急性ILD。符合以下两项即考虑病情恶化:(1)劳力性呼吸困难加重、活动耐量减低;(2)高分辨CT扫描(high resolution CT, HRCT)显示肺间质病变加重;(3)肺功能恶化(肺活量下降超过10%或动脉血氧分压下降超过1.33 kPa)。

1.3 实验室指标

收集的实验室指标包括免疫球蛋白、补体、肿瘤标志物、类风湿因子(rheumatic factor, RF)、抗核抗体(antinuclear antibodies, ANA)以及肌炎抗体谱。肿瘤标志物包括癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)、神经烯醇化酶(neurenolase, NSE)、细胞角蛋白片段19(cytokeratin fragment 19, CYFRA21-1)和糖链抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)。肌炎抗体谱包括抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗Mi-2α、抗Mi-2β、抗信号识别颗粒(signal recognition particle, SRP)、抗MDA5、抗核基质蛋白(nuclear matrix protein, NXP2)、抗转录中介因子-1γ(transcriptional mediator, TIF-1γ)和抗小泛素样修饰物激活酶1(small ubiquitin-like modifier activating enzyme, SAE1)等肌炎特异性抗体(myositis specific autoantibodies, MSAs),以及抗Ro-52、抗Ku、抗PM/Scl-75和抗PM/Scl-100等抗肌炎相关抗体(myositis associated autoantibodies, MAAs)。所有肌炎抗体均采用免疫印迹法(德国欧蒙公司)检测,结果表示为阴性(-)、低度阳性(+)、中度阳性(++)及强阳性(+++),其中低度阳性、中度阳性及高度阳性统称为阳性。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0软件,符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示,组间差异比较采用方差分析;不符合正态分布的连续变量采用M(P25,P75)表示,组间差异比较采用秩和检验;分类变量采用百分数表示,组间差异比较若所有单元格的频数均≥5采用卡方检验,若任一单元格的频数<5则采用Fisher精确检验。肌炎抗体滴度在CADM与DM中差异采用Mantel-Haenszel卡方检验。肌炎抗体与临床表现及合并恶性肿瘤与CTD的相关性的分析采用趋势卡方检验,不同类型ILD与肌炎抗体的相关性采用Wilcoxon秩和检验以比较3个分组间有序分类指标的差异。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 CADM与DM临床特点及一般实验室指标的比较

在临床表现方面(表1), 20.8% (22/106) CADM患者以ILD起病,比例显著高于DM [7.6% (12/158) ]。虽然CADM 与DM 合并ILD的比例无明显差异(79.2%vs. 82.9%),但在合并ILD的患者中,CADM (58.3%)出现急性ILD显著高于DM (26.0%),而无症状ILD在CADM (20.2%)中显著低于DM (32.8%)。实验室指标中,CEA的滴度在CADM [2.89(1.76, 5.27) μg/L (ng/mL)]中显著高于DM [2.00(1.10, 4.03) μg/L],NSE的滴度在CADM [14.08(11.15, 17.20) μg/L]中显著低于DM [16.20(12.39, 23.47) μg/L]。CADM中RF的阳性率和ANA阳性率均低于DM。

表1 CADM与DM的临床表现及实验室指标比较Table 1 Comparison of clinical manifestations and laboratory parameters between CADM and DM

此外,CADM与DM在年龄、性别、起病年龄、典型皮肤表现(Gottron征/疹、技工手、向阳疹、V领/披肩征、皮肤破溃、甲周炎和皮肤钙质沉着)、系统表现(发热、关节炎、雷诺现象、脾大和体质量下降), 以及合并恶性肿瘤和其他结缔组织病等方面差异均无统计学意义。

2.2 CADM与DM肌炎抗体的分布比较

共计89例CADM与130例DM检测了肌炎抗体(表2),CADM中最常见的3种 MSAs依次为抗MDA5(36.0%)、抗PL-7(11.2%)和抗TIF-1γ(10.1%);DM中最常见的MSAs依次为抗Jo-1(19.2%)、抗TIF-1γ(11.5%)和抗MDA5(11.5%)。抗Ro-52为CADM(49.4%)及DM(53.8%)中最常见MAAs。此外,CADM患者抗MDA5和抗Ku阳性率高于DM,抗Jo-1和抗EJ阳性率明显低于DM。虽然CADM与DM中抗TIF-1γ阳性率无明显差异,但抗体滴度在两种疾病中差异具有统计学意义,即在CADM患者中抗TIF-1γ多为中低滴度,而在DM中以高滴度为主。除上述5种有差异的肌炎抗体外,其他11种肌炎抗体在CADM及DM中的阳性率及滴度分布差异无统计学意义。

表2 肌炎抗体在CADM与DM中分布的比较Table 2 Comparison of distribution of myositis autoantibodies between CADM and DM

2.3 肌炎抗体在CADM与DM中的临床意义

选取在CADM及DM中的阳性率均>10%的肌炎抗体(抗TIF-1γ、抗MDA5及抗Ro-52), 探讨它们与临床表现以及合并恶性肿瘤、其他CTD(表3)和继发性肺间质病变(表4)的相关性。此外,进一步探讨不同滴度的肌炎抗体患者临床表现的差异(图1、2)。

表3 在CADM与DM中肌炎抗体的临床表现及合并疾病的相关性的比较Table 3 Comparison of the correlation of myositis autoantibodies and clinical manifestations and accompanied diseases between CADM and DM

抗MDA5在CADM与DM中均与皮肤破溃及急性肺间质病变相关,且在DM中抗MDA5还与甲周炎及关节炎相关。进一步分析发现,在CADM中皮肤破溃发生率在低、中、高滴度抗MDA5阳性的患者中均明显升高(图1A),但在DM中皮肤破溃、甲周炎及关节炎的发生率仅在高滴度抗MDA5阳性患者中升高(图2A)。

抗TIF-1γ在CADM中与皮肤表现、系统表现及合并疾病均无明显相关性:在DM中与向阳疹、V领/披肩征、甲周炎及恶性肿瘤相关,且合并恶性肿瘤的比例在不同滴度抗TIF-1γ阳性患者中均明显升高,在中、高滴度抗TIF-1γ的DM患者中V领/披肩征的比例明显升高,但向阳疹及甲周炎的发生率仅在高滴度抗TIF-1γ明显升高。此外,无ILD的DM患者抗TIF-1γ的滴度显著升高(图2B)。

抗Ro-52在CADM中与雷诺现象及慢性ILD相关,高滴度抗Ro-52阳性患者中雷诺现象的比例明显升高(图1B)。在DM中抗Ro-52与技工手、发热及合并其他CTD相关,且高滴度抗Ro-52阳性患者中技工手、发热及合并其他CTD的比例明显升高(图2C)。

表4 在CADM与DM中肌炎抗体与不同类型肺间质病变相关性的比较Table 4 Comparison of the correlation of myositis autoantibodies and different types of ILD between CADM and DM

3 讨论

既往认为,CADM为DM的一种亚型,即CADM为肌炎轻微甚至无肌炎表现的DM[3, 7],但有研究表明两者在部分临床特征上存在一定差异[9-12]。本研究选择近10年在北京大学人民医院风湿免疫科住院的106例CADM及158例DM患者,比较两者的临床表现、合并症及肌炎抗体的差异,系统地总结了两种疾病的异同。

肺间质病变是IIM最常见的系统表现,而合并ILD尤其是急进性ILD是IIM重要的预后不良因素及死亡原因[13],但ILD在不同亚型的IIM中的表现并不完全一样[9, 13-14]。本研究发现,虽然CADM与DM合并ILD的比例差异无统计学意义,但CADM中以ILD起病及急性ILD的比例明显多于DM,而DM中无症状ILD较CADM常见,提示CADM-ILD与DM-ILD存在明显差异,与文献报道基本一致[9-10, 15]。此外,还有研究报道CADM为IIM-ILD的预后不良因素[15-16]。以上结果提示,CADM-ILD可能较DM-ILD更严重。

肌炎抗体,尤其是MSAs在DM的诊断、分型及预后中的重要意义已被大量证实[6, 13-14, 17-18],如抗MDA5与皮肤破溃及急性ILD相关[19-21],抗TIF-1γ与恶性肿瘤相关[12, 22]。但既往研究很少探讨同一种MSAs在DM不同亚型中的分布及临床意义。日本有研究表明CADM中抗MDA5阳性率明显高于DM,而抗TIF-1γ阳性率显著低于DM[12],且DM中抗TIF-1γ以高滴度为主[23],与本研究结果基本一致。此外,尽管在DM中抗TIF-1γ与多种皮肌炎典型的皮肤表现及合并恶性肿瘤相关,但在CADM中抗TIF-1γ与典型的临床表现及合并症均无明显相关性;抗MDA5在CADM仅与皮肤破溃及急性ILD相关,但在DM中还与甲周炎及关节炎相关。因此,部分MSAs在DM及CADM中可能具有不同的分布及临床意义。

近年来多种MAAs在IIM中的临床意义已逐渐受到关注,如抗PM/Scl与合并系统性硬化相关,抗u1-RNP与合并混合性结缔组织病相关[6]。既往研究证实抗Ro-52为最常见的MAAs,并与抗合成酶抗体以及ILD相关[8, 17, 20, 24-26]。本研究发现,抗Ro-52在CADM及DM中均为最常见的肌炎抗体,在CADM中与雷诺现象及慢性ILD相关,而在DM中与技工手、发热及合并其他CTD相关,提示MAAs在CADM与DM中也可能具有不同的临床意义。

由于肌炎抗体种类较多,因此免疫印迹法仍是目前主要的批量检测方法[18, 27]。但国际肌炎评估与临床研究组(International Myositis Assessment and Clinical Studies Group, IMACS)近期发布的一项全球范围内的调查发现,酶联免疫吸附法(ELISA)已广泛用于肌炎抗体的检测[28],提示了临床对肌炎抗体定量/半定量检测的需求。美国一项研究发现不同肌炎抗体可能有各自最佳的界值,如抗Jo-1抗体诊断效力最强的界值点是低滴度阳性,抗PL-7诊断效力最强的界值点是高滴度阳性[29]。本研究发现同一种肌炎抗体不同滴度间的临床表现也不完全相同,如在CADM中皮肤破溃发生率在低、中、高滴度抗MDA5阳性的患者中均明显升高,但在DM中皮肤破溃发生率仅在高滴度抗MDA5阳性患者中升高。抗TIF-1γ与恶性肿瘤的相关性与滴度无关,但向阳疹、甲周炎的比例仅在高滴度抗TIF-1γ的DM患者中显著升高。有学者采用ELISA定量检测抗TIF-1γ及抗Mi-2,发现抗体滴度的升高与病情复发明显相关[23],也有研究发现抗TIF-1γ的滴度与肿瘤相关性皮肌炎的转归相关[30],以上研究结果提示临床中不仅需注意肌炎抗体的阳性率,还应注意滴度变化,且肌炎抗体滴度的变化在疾病预后中可能具有重要意义。

已有研究表明,肿瘤标志物在CTD-ILD中具有重要的临床意义[25, 31-32],其中Jin等[32]发现CEA是CTD-ILD的独立危险因素。肿瘤标志物在ILD中升高的原因目前尚未阐明,推测可能与肺泡上皮细胞增殖相关[33]。本研究发现CEA在CADM中的水平较DM高,而CADM-ILD比DM-ILD严重,进一步提示了CEA等肿瘤标志物在IIM-ILD中可能具有重要的致病作用及预后判断价值。

综上所述,CADM与DM在肺间质病变及肌炎抗体的分布和临床意义上具有明显差异,且不同滴度的肌炎抗体有不同的临床意义。但由于本研究是一项单中心回顾性横断面研究,故存在一定的选择偏倚,另外,CADM中抗Ku阳性及抗Jo-1阳性的例数相对较少,故没有探讨它们的临床意义,因此,后续需要多中心前瞻性研究进一步探讨CADM与DM的预后和肌炎抗体的异同。

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