乙型肝炎高病毒载量孕妇母婴传播实施综合干预失败分析

姜树勤，张 丽，姜树萍，吴彩花，闫俊锋，王沙沙，肖献花

乙型肝炎病毒(HBV)经母婴、血液(包括皮肤和黏膜微小创伤)和性接触传播，在我国以母婴传播为主，占30%～50%[1]，多发生在围生期，通过HBV阳性母亲的血液和体液传播。母亲的HBV-DNA水平与新生儿感染HBV风险密切相关：HBeAg(+)、HBV-DNA高水平母亲的新生儿更易发生母婴传播[2]。随着乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的广泛应用，HBV母婴阻断率已明显提高，但是仍有5%～10%的感染率[3]。如果孕妇HBV-DNA>2×106U/ml，母婴传播率可在20%以上[4]。对这一部分孕妇进行筛查，并进行综合干预，可大幅降低母婴传播率。2013年2月—2016年8月邯郸市传染病医院收治的乙型肝炎高病毒载量且经综合干预的403例孕妇中有2例阻断失败，失败率为0.496%，现回顾性分析此2例相关临床资料，总结其综合干预失败的原因，以提高乙型肝炎母婴阻断水平。

1 病例资料

【例1】女，26岁，第1胎。孕3个月于当地医院建卡时发现HBV血清学标志物:HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)。孕24周在我院查HBV-DNA 8.954×108U/ml，肝肾功能正常，肝脏彩色多普勒超声检查未见明显异常。口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片(韦瑞德)300 mg每日1次抗病毒治疗至分娩。孕28周复查HBV-DNA 7.741×106U/ml，肝肾功能及血磷均正常。孕32周复查HBV-DNA 2.656×106U/ml，肝肾功能及血磷均正常。孕36周复查HBV-DNA 3.197×106U/ml，肝肾功能及血磷均正常。孕37+4周因阵痛(未见红、未破水)入院待产，产前复查HBV-DNA 3.889×106U/ml，HBV血清学标志物:HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)；肝肾功能正常。入院后阴道分娩一活女婴，重3120 g，Apgar评分1 min 9分、5 min 10分、10 min 10分。第二产程时间为2.53 h，分娩过程中减少阴道操作，预防胎儿头皮损伤。胎儿娩出后更换无菌手套实施新生儿处理：新生儿吸黏液时动作轻柔,避免造成黏膜损伤；断脐前用干净纱布清除脐部断端黏液和羊水；处理干净新生儿体表带有传染性的血液及体液，避免皮肤微损伤。采集新生儿股静脉血进行HBV血清学标志物及HBV-DNA检测；于出生后20 min给予注射100 U乙型肝炎免疫球蛋白，同时在不同部位接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗。产后人工喂养。新生儿股静脉血HBV血清学标志物：HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+),HBV-DNA 1.456×107U/ml。8个月时复查HBV血清学标志物：HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，HBV-DNA 3.118×107U/ml。之后每6个月检查1次肝功能均正常。3岁时复查HBV血清学标志物：HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，HBV-DNA 3.258×107U/ml；肝功能正常；肝脏彩色多普勒超声检查未见明显异常。

【例2】女，31岁，第1胎。17岁体检时发现HBV血清学标志物：HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)。孕24周在我院查HBV-DNA 3.890×106U/ml；肝肾功能检查正常；肝脏彩色多普勒超声检查显示慢性肝损害，胆囊炎性改变。孕24周选择口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片(韦瑞德)300 mg每日1次抗病毒治疗至分娩。孕28周复查肝肾功能及血磷均正常，HBV-DNA下降到7.371×104U/ml；孕32周复查肝肾功能及血磷均正常，HBV-DNA下降到1.893×104U/ml；孕36周复查肝肾功能及血磷均正常，HBV-DNA 8.160×103U/ml。孕41周无生产预兆入院待产，产前复查HBV-DNA 2.491×103U/ml，HBV血清学标志物：HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)；肝肾功能正常。入院后在缩宫素引产下经会阴侧切顺娩一活男婴，重3630 g，Apgar评分1 min 9分、5 min 10分、10 min 10分。产程正常，分娩过程中减少阴道操作，预防胎儿头皮损伤。胎儿娩出后更换无菌手套实施新生儿处理：新生儿吸黏痰时动作轻柔,避免造成黏膜损伤；断脐前用干净纱布清除脐部断端黏液和羊水；处理干净新生儿体表带有传染性的血液及体液，避免皮肤微损伤。采集新生儿股静脉血进行HBV血清学标志物及HBV-DNA检测；于出生后22 min给予注射100 U乙型肝炎免疫球蛋白，同时在不同部位接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗。产后人工喂养。新生儿股静脉血HBV血清学标志物：HBsAg (-)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，HBV-DNA(-)。8个月时复查HBV血清学标志物： HBsAg (-)、HBsAb(-)、HBeAg(-)、HBeAb(-)、HBcAb(-)；HBV-DNA(-)。嘱其按0、1、6个月免疫程序再接种3针乙型肝炎疫苗加强免疫，但因该婴儿反复生病，一直拖延未加强乙型肝炎疫苗注射，之后处于失访状态。3岁时复查HBV血清学标志物：HBsAg (+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，HBV-DNA 6.675×107U/ml；肝功能正常；肝脏彩色多普勒超声检查未见明显异常。追问病史，母婴共用餐具情况多见。

2 讨论

2.1综合干预意义 HBV是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。母婴传播是HBV感染的主要途径，我国为HBV感染高发区，30%～50%慢性乙型肝炎患者是通过母婴传播途径感染的[5]。新生儿期感染HBV后90%以上表现为慢性感染[6]，是家族聚集性HBV感染的主要原因[7]。乙型肝炎母婴传播聚集性家族中，感染子代患肝硬化及肝癌风险显著升高且发病年龄逐代提前[8]。母婴阻断可显著降低HBsAg流行率。对乙型肝炎高病毒载量孕妇实施综合干预，几乎可完全阻断HBV母婴传播。

2.2综合干预方法 我国为乙型肝炎高发区，乙型肝炎传播途径除血液、体液传播外，母婴传播是主要原因，尤其孕母为高病毒载量者容易在孕期以及后来与婴幼儿亲密接触中将病毒传染给婴儿，从而造成婴幼儿HBV感染。孕妇乙型肝炎高病毒载量是宫内感染的重要因素[7]。HBV主要通过细胞转移的方式经胎盘感染胎儿。随着孕周的增加，孕母体内滋养细胞壁逐渐变薄，母血HBV容易突破胎盘屏障，经绒毛间隙感染蜕膜细胞、滋养层细胞、绒毛间质细胞到绒毛细胞和血管内皮细胞，导致胎儿宫内HBV感染。所以，在预防HBV感染工作中必须防止出现宫内感染，做好阻断母婴传播工作和防止新生儿感染HBV必须加强对孕母管理，从孕期开始进行阻断。乙型肝炎高病毒载量孕妇母婴传播主要通过宫内感染、分娩期感染与分娩后感染3种方式。乙型肝炎高病毒载量孕妇母婴传播综合干预方法主要包括以下3点：①孕24～28周进行阻断筛查[4]。对于HBV-DNA≥2×105U/ml的孕妇进行降病毒治疗，具体药物选用替比夫定或替诺福韦酯[9-10]。②新生儿注射乙型肝炎免疫球蛋白与乙型肝炎疫苗，并避免新生儿皮肤及黏膜微小创伤。对于HBsAg(+)的乙型肝炎孕妇，生产后尽早(一般在2 h内)给新生儿注射乙型肝炎疫苗10 μg和乙型肝炎免疫球蛋白100 U，并在第2、6个月接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗[11-12]。③阻断后评估(定期随访、加强免疫)。对HBsAg(+)母亲所生婴儿，于接种第3针乙型肝炎疫苗后1～2个月时进行HBsAg和HBsAb检测。若HBsAg(-)、HBsAb<10 U/L，可按0、1和6个月免疫程序再接种3针乙型肝炎疫苗加强免疫，以使其产生有效抗体，防止在今后的母婴亲密接触中感染HBV。

2.3综合干预失败原因 ①在联合免疫的基础上，乙型肝炎高病毒载量孕妇孕期及分娩时HBV-DNA高水平是造成宫内感染及母婴传播阻断失败的主要原因。②乙型肝炎高病毒载量孕妇孕期口服抗病毒药物前未查耐药基因，从而未能选择到合适其的抗病毒药物；口服抗病毒药物时监测病毒下降不理想，没有及时换药至产前HBV-DNA仍处于高水平复制，致新生儿宫内感染。③乙型肝炎高病毒载量孕妇所生新生儿在联合免疫基础上，接种完第3针乙型肝炎疫苗后1～2个月复查婴儿免疫无应答，在未及时接种乙型肝炎疫苗加强免疫的情况下，母亲对乙型肝炎母婴传播的概念不清及意识淡薄(宣教不到位)致母婴接触未注意一些细节造成母婴接触感染，故定期随访的意义亦不容忽视。

2.4防范综合干预失败措施 ①HBV-DNA≥2×105U/ml的孕妇，建议妊娠24～28周开始服用抗病毒药物以阻断母婴传播。对于HBV-DNA在(1×104)～(1×105) U/ml，有HBV感染家族史、一胎感染史的孕妇，如已决定抗病毒，建议28周内启动抗病毒治疗[13]。②妊娠期口服抗病毒药物的孕妇，如果肝生物化学指标正常，建议在抗病毒治疗后每个月至分娩前监测肝生物化学指标和HBV-DNA下降情况，如发现病毒下降不理想，可换服其他抗病毒药物观察(如口服替诺福韦酯下降不理想可换服富马酸丙酚替诺福韦或替比夫定观察疗效)。③对孕期未进行抗病毒阻断、分娩时HBV-DNA≥2×105U/ml，且存在胎儿窘迫、巨大儿及过期妊娠等情况孕妇，有可能从剖宫产中获益。④乙型肝炎高病毒载量孕妇孕期口服抗病毒药物之前检测耐药基因。⑤慢性HBV感染孕妇所生婴儿应在出生后尽早完成乙型肝炎疫苗和100 U 乙型肝炎免疫球蛋白的联合免疫，并在1月龄和6月龄分别按时接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗。这些由乙型肝炎高病毒载量母亲所生的婴幼儿处于HBV感染高危环境，建议定期随访，定期检测其HBsAg和HBsAb水平，如HBsAg和HBsAb(-)，应及时接种乙型肝炎疫苗加强免疫，避免母婴亲密接触造成感染。