氧化应激指标在抑郁症中的研究进展

阳璐，陈俊，方贻儒

抑郁症(major depressive disorder，MDD)疾病负担重[1]，且病因复杂。研究[2-3]表明MDD患者体内存在氧化应激失衡，且氧化应激指标的变化与其病程和症状特点相关。因此，氧化应激作为MDD众多发病机制中的一种新理论，其指标或许可以在将来用于MDD的诊疗与预后判断。本文对MDD患者体内氧化应激指标的变化及其临床应用的研究进展作一综述。

1 氧化应激失衡与MDD

临床现象学研究[4-5]发现，MDD与糖尿病、心血管疾病、癌症等躯体疾病的共病率较高，而这些疾病或多或少又与氧化应激相关。氧化应激失衡产生的过量氧自由基(reactive oxygen species,ROS)可作用于中枢神经系统，造成神经细胞DNA、RNA及脂质的损伤，诱导神经细胞凋亡，从而影响神经细胞的信息传递、细胞修复等功能[6]，故氧化应激可能参与了MDD的发生发展。

氧化应激失衡表现为氧化应激的损伤与抗氧化能力的异常。MDD患者大脑与外周血均存在氧化应激损伤的证据：主要是反映DNA损伤的8-羟基-鸟嘌呤脱氧核苷酸(8-oxodG)与反映脂质过氧化的丙二醛(MDA)、8-F2异前列腺素等指标的变化。Szebeni等[7]发现MDD患者大脑Brodmann 10区(BA10)的脑白质8-oxodG含量升高。一项纳入了8项临床研究、916例MDD患者的Meta分析[8]结果显示，MDD患者血浆MDA较健康人群显著升高。另一项纳入了115项临床研究的Meta分析[9]也显示MDD患者红细胞内MDA、血浆MDA以及8-F2-异前列腺素水平均高于对照组。未经过药物治疗的MDD患者同样存在类似变化[10-12]，但也有少数研究[3]报道了阴性结果。

MDD患者体内抗氧化能力的异常包括总抗氧化水平(TAC)的异常以及抗氧化酶、非酶类抗氧化物水平的变化。关于MDD患者体内抗氧化能力的研究结果并不一致。Freed等[13]使用质子磁共振频谱测量未经过治疗的青春期MDD患者大脑中抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)的含量，结果显示MDD患者枕叶GSH水平低于健康对照。动态的硫醇与二硫化物稳态可以反映机体的氧化应激状态，Baykan等[14]测量了54例未经过治疗的女性MDD患者血浆中硫醇与二硫化物的水平及比值，结果显示患者体内的化学平衡向生成硫醇的方向倾斜；表明未使用过药物的MDD患者存在抗氧化反应的增强。Meta分析[9]结果则显示MDD患者体内抗氧化物例如血浆对氧磷酶、尿酸(UA)、白蛋白、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及锌的血浆浓度均低于对照组，而其他抗氧化指标与健康对照无差异。由于氧化应激始终处于动态平衡，ROS产量过剩时机体抗氧化能力代偿升高，同时抗抑郁药具有抗氧化调节作用；这些研究结果的差异可能是入组MDD患者处于不同病程以及用药情况复杂所导致的。

1.1 MDD病程与氧化应激指标 Tsai等[15]报道MDD急性发作期患者超氧化物歧化酶(SOD)与谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)水平显著升高，经过治疗后这两项指标与健康对照无显著差异，预示SOD与GPx或许可以作为急性抑郁发作的生物学指标。一项纳入了609例MDD患者的大样本研究[16]显示，仅有处在发作期的MDD患者存在UA的降低，而处于缓解期的MDD患者与健康人群无差异；同时患者UA水平降低的程度与抑郁症状的严重程度相关。两项关于MDD患者体内氧化应激指标变化的Meta分析[2，8]结果也显示，MDD患者在接受治疗后氧化应激水平与正常人无差异，提示氧化应激失衡是MDD急性发作期的一种特殊状态。也有研究发现氧化应激失衡不仅存在于MDD的急性发作期，还参与了MDD的整个慢性病程。Sowa等[17-18]报道MDD患者存在反映脂质过氧化水平的硫代巴比妥酸反应产物(TBARS)水平的升高，其升高程度与汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、蒙哥马利抑郁量表(MADRS)总分以及总发作次数、首发年龄无关，并且TBARS是MDD的素质性指标。Talarowska等[19]报道氧化应激与MDD患者的认知功能损害存在关联，MDD发作可能启动了机体的慢性氧化应激及免疫反应，对其认知功能造成的持续损害，提示氧化应激指标或许是MDD的一种素质性指标。

1.2 MDD症状与氧化应激指标 研究[18]发现MDD不同亚型的患者体内氧化应激指标变化存在差异；提示氧化应激指标的变化可能与MDD特定症状存在关联。一项系统综述[2]全面回顾了关于8-OhdG(10项研究，1 308名受试者)和F2-异前列腺素(8项研究，2 471名受试者)与情感障碍患者抑郁症状的研究，结果显示存在抑郁症状的患者8-OhdG和F2-异前列腺素水平显著升高。且无论是单相抑郁还是双相障碍(BP)患者，其体内F2-异前列腺素与抑郁症状的相关性结果不变；提示氧化应激水平的升高可能与MDD的核心症状相关。一项纳入了114例MDD与133例BD的病例对照试验[17]结果同样表明，激活的氧化应激通路与抑郁严重程度、发作次数以及自杀企图均存在显著相关。也有研究持相反观点，一项纳入了19例未用药的青少年MDD患者的临床研究[13]发现，MDD患者枕叶GSH水平的降低与快感缺乏症状以及抑郁症状严重程度无统计学相关。Steenkamp等[20]测量了69例未经过药物治疗的MDD患者体内氧化应激标记物F2-异前列腺素与氧化型谷胱甘肽(GSSG)的水平，发现相较患者的抑郁严重程度，其与患者的焦虑程度关系更为密切。这些相关性研究为MDD生物学联系的探索提供了一种新视角。

2 氧化应激指标在MDD诊疗中的应用

2.1 氧化应激指标在MDD诊断中的应用 临床前瞻性研究[21]发现MDA可以预测卒中后患者的抑郁发作。 Pasquali等[22]观察了148名中年期妇女更年期过渡的整个过程，发现诊断为MDD的妇女血浆TBARS水平在抑郁发作前6个月升高；提示氧化应激指标也许可以作为MDD的临床预测指标。Camkurt等[23]发现未经过药物治疗的MDD患者血浆MDA显著升高，SOD显著降低，受试者工作特征曲线(ROC曲线)显示MDA与SOD有良好的诊断价值。Yamamori等[24]评价了MDD的不同生物学检测方法，研究纳入了40例MDD患者与40例BD患者以及40名健康对照，分别测量了他们血浆中可溶性肿瘤坏死因子受体2(STNFR2)、表皮生长因子(EGF)及髓过氧化物酶(MPO)，之后采用逐步过程对其进行判别分析，结果显示仅纳入STNFR2与EGF时的分类正确率最高；提示并非所有的氧化应激指标对MDD都具有诊断价值。由于对于MDD患者生物学指标变化的原因尚不明确，相比于应用单一指标来预测与诊断，结合多种指标能取得更好的特异度与灵敏度，但同时也要避免统计学上的“过拟合”。

BD抑郁发作患者存在MDA升高以及抗氧化酶SOD、CAT和GPx的降低，提示氧化应激也参与了BD抑郁的发作过程。也有研究[25]显示，UA水平升高是BD抑郁发作的素质性标记。 Sowa等[17]比较了处于抑郁发作期的BP患者与MDD患者体内部分氧化应激指标与免疫炎症指标的变化，结果显示无明显差异；提示氧化应激指标对于单、双相抑郁的鉴别价值不大。

2.2 氧化应激指标在MDD治疗预后中的应用 Lindqvist等[26]研究了氧化应激与MDD患者药物应答之间的关系，研究纳入了50例未患躯体疾病的MDD患者，其中22例患者接受了为期8周的开放标签的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物治疗，HAMD分数下降≥50%为抗抑郁治疗“有效”。结果显示，对药物无应答的MDD患者血F2-异前列腺素水平在治疗前后均高于应答者，且在治疗过程中无应答者体内的8-OHdG水平升高；提示氧化应激指标或许可以用于预测抗抑郁药物应答。Sowa等[18]发现难治性MDD伴随着更高程度TBARS与免疫因子的升高；提示脂质过氧化与免疫炎症通路可能是难治性MDD潜在的治疗靶点。也有研究[27-28]报道对难治性MDD存在显著疗效的氯胺酮可能通过调节机体的氧化应激发挥作用，且抗氧化剂对MDD有一定治疗作用，探究氧化应激指标与难治性MDD之间的关系有助于发现难治性MDD治疗的新靶点。

3 总结与展望

MDD已经从简单的中枢神经系统的生物化学模型转换为了包含全身性病理过程的综合概念，这预示着我们急需一个基于生物化学原理的分类系统来应用于精神科，从而替代现有的基于现象学的分类。氧化应激参与了MDD的病理过程，探索MDD患者体内氧化应激指标的变化有助于了解MDD的发生发展机制，发现MDD新的治疗靶点。氧化应激指标有潜力应用于MDD的预测与评估，并且作为患者对抗抑郁药物反应的重要评价参数。未来需要开展更多大样本的高质量研究，在扩大数据来源的同时使用科学算法对MDD进行诊断与评估。