脑钠肽在心外科的研究进展

谢 飞，肖宗位

（1.遵义医科大学研究生院，贵州遵义 563000；2.遵义医科大学附属成都第二人民医院胸心外科，成都 610000）

提要：脑钠肽是具有利钠、利尿、扩张血管、降低前后负荷、改善心肌重构作用的体液因子，在心外科领域，监测血浆脑钠肽浓度对心外科患者病情评估，预后判断具有重要意义；而重组人脑钠肽研制成功，有效改善患者血流动力学，减少不良事件的发生，但其对患者预后的影响需要更多的研究来证实。

随着医学技术的发展，心外科疾病的整体病死率呈下降趋势，但相较于其他外科，仍处于高水平；脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）作为利钠肽家族的一员，自发现以来，广泛应用于心血管领域，近年来，其在心外科重视程度不断提高，本文就BNP 及重组人BNP（recombinant humanbrain natriuretic peptide，rhBNP）在心外科的应用做一综述。

1 脑钠肽的合成、分解、代谢

BNP 是由32 个氨基酸组成的环状结构激素，由日本学者Sudoh 等首先从猪脑中提取得到，随后研究发现其主要由左心室肌合成分泌，但也存在脑、心房等器官中；在心室受压力或牵拉刺激时，心肌细胞内合成分泌由134 个氨基酸构成的B 型BNP 原前体（pre-proBNP），随后被细胞内蛋白酶分解为含有108 个氨基酸的B 型BNP 原（proBNP），再由血浆中furin 和corin 两种蛋白酶裂解为含有76 个氨基酸的N 末端BNP 前体（NT-proBNP）和BNP；BNP 由C 型受体介导的内吞作用和血浆中蛋白酶（中性内肽酶、胰岛素降解酶等）分解。

2 脑钠肽的生物学效应

BNP 与A 型受体结合，激活细胞内鸟苷酸环化酶，催化生成第二信使环磷酸鸟苷，可（1）激活下游蛋白激酶G；（2）激活一个或多个磷酸二酯酶；（3）直接作用于效应物（如肾脏中对阿米洛利-敏感的钠离子通道）；BNP 通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统和交感神经活性、直接舒张血管作用等，发挥利钠、利尿、扩张血管、降低血压、降低前后负荷、改善心肌重构的作用；与心房钠尿肽相比，正常人血浆中BNP 对摄入钠、运动、体位改变、容量扩张的反应轻微，且在内源性释放的血浆浓度范围内输注rhBNP 不会影响体液平衡［1］，但是与年龄密切相关，在老年人血浆中BNP 浓度显著升高，提示在生理情况下BNP 可能不参与体液平衡；且有学者认为大剂量的BNP对肾素-血管紧张素-醛固酮系统无作用［1］。

3 脑钠肽的临床应用

3.1 心脏移植

心脏移植是治疗终末期心力衰竭的最终手段，随着医学的进展，心脏移植技术已经相对成熟，但心脏移植供体缺乏，大量患者在等待中死亡。有研究通过联合BNP 和最大运动耗氧量（VO2）评估了心力衰竭患者适合心脏移植的等待风险，发现其总体1 年生存率为88.3%，而在高BNP 浓度（≥506 pg/mL）和低最大运动耗氧量＜（10 mL·min-1·kg-1）患者中，1 年生存率仅为56.1%，而监测血浆BNP 可以完善心力衰竭风险分层，从而在优化心脏移植患者的治疗选择中有着关键作用［2-3］。

2005～2014 年我国心脏移植术后院内病死率为7.3%，死亡原因主要为受者术后多器官功能衰竭和移植心脏功能衰竭［4］。Hollander 等［5］系统地比较了41 例心脏移植患者移植前后，以及与20 名健康者血浆中138 种蛋白质浓度，结果确定17 种与心功能恢复有关的蛋白质，BNP 与这些蛋白质相比敏感性和特异性略低，分别为90%和78%，但当BNP 与这些蛋白质结合共同决策时，其灵敏度为97%，特异度为100%。而在Damodaran 等［6］的研究中，通过对接受心脏移植患者进行心肌活检，发现血浆BNP 浓度的变化是影响同种心脏移植排斥反应的独立指标，对血浆BNP的连续测量是一种对排斥反应进行监测更好的策略［7］。在脑死亡的供者中，交感神经激活和儿茶酚胺的大量释放，会损伤供者的心肌细胞，对移植预后造成不良影响，有研究尝试使用生物标志物来预测供体心脏功能障碍或移植的适宜性，他们发现适合进行移植心脏提供者BNP的浓度明显低于不适合者［8］。Dronavalli 等［9］也认定BNP可作为心脏移植的一种潜在的新标志物。BNP 在心脏移植领域有广泛的应用前景，但是各研究样本量均较小，需要更多的研究来证实这些成果的科研及临床应用价值。

3.2 脑钠肽可用于判断手术时机

对于原发性无症状重度二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）左心室功能正常的患者手术时机选择一直存在争议。2017年欧洲心脏学会和欧洲心胸外科协会对于此类患者推荐随访观察，定期复查超声心动图，直至出现房颤、静息肺动脉收缩压＞50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、连枷状瓣叶、窦性心律时左心房增大（容积指数≥60 mL/m2·BSA）情况下手术治疗（Ⅱa），但部分研究表明BNP可能作为一项评估手术时机的指标［10］。Pizarro 等［11］通过长期随访，分析比较了269 例无症状的器质性重度MR（射血分数＞60%）患者BNP 浓度，并确定BNP 浓度≥105 pg/mL 这一临界值，高于临界值的患者具有更高的心力衰竭、左心室功能不全和死亡风险；而在Magne 等［12］研究中，运动前、后BNP 浓度变化可能比静息BNP浓度更具有预测作用，运动前后BNP浓度变化＞64 pg/mL的患者，具有更高的心血管事件（死亡、心力衰竭、出现症状行二尖瓣手术、左心室扩张障碍）风险，但这项研究没有使用验证组进行验证，并且纳入了部分中度MR 患者，且多处于BNP 变化值＜64 pg/mL 中，这可能低估BNP 对重度MR 发展的预测作用。

对于无症状重度主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）患者的处理同样存在争议。Clavel 等［13］随访了1 953 例中度或重度AS 患者，发现BNP 的激活［测量的BNP/最大BNP正常值（按年龄和性别而定）＞1］可独立预测此类患者的病死率（P＜0.0001），增加预测模型的成功率（P＜0.0001），对于预测无症状、射血分数正常、无心肌梗死患者尤为有效。在Monin等［14］建立的风险评估模型［峰值速度（m/s）×2+BNP 的自然对数×1.5+1.5（女性）］中，结果为一个四分位数，在随访20 个月时，处于第一四分位数患者无事件生存率80%，依次递减，处于第四分位数仅为7%，可见，此风险评分模型有助于识别无症状AS 风险较高的患者，进行早期手术，但该研究除了重度AS 外，还有部分中度AS 患者，且处于第一四分位数的多为中度AS 患者。BNP 对无症状的重度AS、MR 患者判断手术时机有一定的价值，但需要更多的研究来证实。

3.3 脑钠肽可判断心脏手术患者预后

通过对心脏手术患者围术期BNP 浓度的监测，可预测急性肾损伤、心房颤动、死亡等不良预后，完善风险评估模型。Arthur 等［15］纳入了2 136 例冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）（射血分数≤35%）患者，分别比较了BNP 在不同治疗方式（药物治疗，药物+冠状动脉旁路移植术，药物+冠状动脉旁路移植术+左心室重构）的作用，结果显示BNP 与患者病死率及住院时间密切有关，具有极强的预测作用，将BNP 纳入传统风险评估模型，可增强其预测作用，但值得注意的是，BNP 无法预测哪种治疗效果更好。

在一项多中心，前瞻性队列研究中，Patel 等［16］评估1 139 例心脏手术患者（冠状动脉旁路移植术、瓣膜手术、冠状动脉旁路移植术+瓣膜手术）BNP 与术后急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）关系，结果显示，术前BNP 浓度升高与术后AKI 风险增加密切相关，是轻度AKI 和重度AKI 的独立预测因子，在轻度AKI 患者呈线性相关，而术后BNP 浓度与AKI 无明显关系，BNP 可能作为预测手术后AKI 的独立因素，完善术后AKI 风险分层。

心脏手术前BNP 浓度的升高可预测术后心房颤动的发生，在一定条件下，存在明显的“剂量-反应”关系，但由于存在年龄、性别、左心室功能不全的原因，其预测价值有待进一步证实［17］。而在一些研究中BNP 也用来预测心脏外科手术后死亡率、心血管并发症、重症监护室治疗时间、总住院时间、呼吸机支持时间，结果显示，术前或者术后BNP 浓度越高，术后死亡率、不良事件发生率越高，住院时间越长［18-19］。但是一项包含了4 933 例心脏手术患者的Meta 分析显示，BNP 对这些事件的预测作用仅为中等［20］。在上述研究中，研究者都试图对BNP 确定一个界值，用于分析BNP 的预测作用，但各个研究中的界值有所差异，需要随机对照试验来证实这些发现。

3.4 脑钠肽在心脏手术后随访的作用

Fox 等［21］评估了体外循环下冠状动脉旁路移植术前及术后第1～5 天血浆BNP 浓度对术后随访主要不良心血管事件的影响，发现围术期BNP 浓度的升高和术后5 年内因心力衰竭住院或死亡独立相关。Lurati 等［22］设计了一项前瞻性队列研究，对1 713 例接受心脏手术患者（冠状动脉旁路移植术、瓣膜手术）进行随访，纳入符合标准者1 569 例，主要终点为死亡和非致命性主要不良心血管事件（心脏骤停、心肌梗死、介入血运重建、因心力衰竭住院），得出BNP 浓度（术后第一天，第二天送检）的升高与术后一年死亡以及非致命性主要不良心血管事件密切相关，且不受术前危险因素和术后并发症的影响的结论。而在Mauermann 等［23］的研究中，观察到体外循环手术后第二天BNP 浓度的升高较第一天更加具有预测12 个月后全因病死率的作用，将体外循环手术患者围术期BNP 浓度的变化纳入手术后的随访，具有评估远期预后的重要意义。

3.5 脑钠肽在心包疾病及介入治疗的应用

一项纳入60 例缩窄性心包炎行根治性心包切除术患者的研究中，发现术前BNP 浓度能独立预测患者心包切除术的围术期病死率，BNP 浓度对病死率预测的最佳灵敏度（90.6%）和特异性（85.7%）为320 pg/mL［24］。Abramowitz等［25］纳入了780 例经导管主动脉瓣置入术患者，以术前BNP 浓度分为3 组（＜189，190～452，＞453 pg/mL，每组270 例），结果显示，高BNP 组的术中安置成功率低（98.1%vs.96.2%vs.91.9%，低、中、高BNP 组；P=0.003），围术期心源性休克发生率高（0.4%vs.1.5%vs.3.8%；P=0.01），30 d病死率高（1.2%vs.2.3%vs.5%；P=0.003）、6 个月病死率高（4.1%vs.5%vs.17.1%；P＜0.001），在多因素分析中，高BNP 浓度与总病死率显著相关，是其最强预测因素。

4 重组人脑钠肽在心外科的应用

在Mentzer 等［26］设计的一项前瞻性、多中心、随机、双盲研究中，将准备接受冠状动脉旁路移植术的患者分为奈西立肽组（n=137）和安慰剂组（n=135），分别给予奈西立肽0.01 μg·kg-1·min-1，手术前持续24～96 h，结果显示，奈西立肽组可改善180 d 病死率和肾功能，但在30 d 病死率、正性肌力药物使用、呼吸机辅助时间、血流动力学（心指数、肺动脉压等）、重症监护室住院时间上无明显差异，而与奈西立肽有关的副作用（n=2，1.4%）为低血压和室性心动过速。但在一项包含了17 项研究，727 例患者的Meta分析显示，rhBNP 在围术期应用可降低心脏术后不良事件发生率，缩短重症监护室（ICU）住院时间和总住院时间，也可减轻心脏手术后肾脏损伤和全身炎症反应的趋势，但rhBNP 对术后病死率无明显影响，且此报告中未提及rhBNP 的副作用［27］。而Costello 等［28］设计的一项单中心、随机、双盲研究中，106 例Fontan 手术患者术前使用奈西立肽（负荷剂量2 μg/kg，0.015 μg·kg-1·min-1持续泵入），结果显示，rhBNP 的使用与手术后早期临床效果（病死率、住院时间、重症监护时间、肾功能）无明显差异。近来有学者［29］将rhBNA 用于心脏手术后肺动脉高压的治疗（n=60），结果显示rhBNP 可降低术后血栓素A2 浓度，抑制炎症反应，升高cGMP 浓度，有效地降低肺动脉高压，但和前列腺素E1相比，其作用较慢，疗效较轻。rhBNP在心外科围术期的临床疗效有差别，这可能与病种、手术方式以及使用剂量有关，但围术期使用rhBNP 可改善患者部分预后。

BNP 可很好地反映病理情况的心功能，监测BNP 浓度，可协助判断患者病情的严重程度及预后，完善心外科手术的风险评估模型，但是没有统一标准界定BNP 的范围；rhBNP 的使用，补充了体内BNP 的相对不足，为术后心功能不全、肺动脉高压、炎症反应等的治疗带来了更多的思路，而针对利钠肽代谢药物（脑啡肽酶抑制剂等）的问世，将为更多的患者带来福音。