颗粒脂肪移植在乳腺癌术后乳房重建中的应用及安全性评价

陈诗锐 徐媛 顾军 袁斯明

【提要】 颗粒脂肪移植是乳房重建术后修饰整形的重要手段，目前也已成为乳房重建的重要方法之一。本文从大体积颗粒脂肪移植、小体积颗粒脂肪移植两方面阐述颗粒脂肪在乳房重建过程中的应用，介绍纳米脂肪、脂肪来源干细胞、富血小板血浆等新技术的应用，并探讨脂肪移植对乳腺癌术后肿瘤安全性的影响。

颗粒脂肪移植是最常用的脂肪移植技术，包括小体积颗粒脂肪移植(体积<150 mL)和大体积颗粒脂肪移植(体积>150 mL)。小体积颗粒脂肪移植主要用于面部填充和软组织轮廓再塑等；大体积颗粒脂肪移植主要用于隆乳术及隆臀术等[1]。颗粒脂肪移植在乳房整形中应用广泛，如哺乳后乳腺退化、小乳症、管状乳等各类先天性畸形以及各类乳腺手术后畸形的矫正。颗粒脂肪移植后外观自然、触感柔软，是乳房整形中最重要的方法之一[2]。

乳腺癌术后乳房重建在欧美国家已作为常规手术开展，在我国也日益普及。乳房重建后形态缺陷，如乳房上极体积缺失、局部凹陷、瘢痕等，可以用脂肪移植来改善。脂肪移植也已成为继假体和自体皮瓣之后的乳房重建的主要方法之一。本文回顾颗粒脂肪移植在乳腺癌术后乳房重建中的应用并探讨其安全性，供临床参考。

1 颗粒脂肪的制备

最常用的脂肪供区为腹部，其次为大粗隆区及大腿内侧。脂肪收集方法主要有真空负压抽吸和注射器抽吸。对于大体积脂肪移植，推荐采用真空低负压抽吸，压力小于250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)相比压力大于760 mmHg所抽吸出的脂肪活性更高[3]。对于小体积脂肪移植，推荐使用注射器抽吸。肿胀麻醉技术能减少负压吸引导致的脂肪细胞损伤并降低出血量[4]。Coleman技术是应用最广泛的小体积脂肪获取与移植技术，其核心内容是低压抽吸(10 mL注射器，2 mL负压)、离心富集(3 000 r/min，3 min)、低速率(0.5～1 mL/s)、多平面、多隧道注射[5-6]。

2 大体积颗粒脂肪移植的应用

2.1 单纯脂肪移植重建乳房

对于乳腺全切术后剩余胸壁皮肤较多的患者，可采用二期多次脂肪移植的方法进行乳房重建。在游离脂肪移植中，只有3 mm范围内的“微滴”或“微带”才能重新获得血供并存活[2]。为了防止移植脂肪坏死，一次的注射量不宜过多，需要多次脂肪移植达到目标容量。对于乳腺全切术后剩余胸壁皮肤较少、难以通过直接注射脂肪达到理想容量与外形的患者，可以通过Brava外扩张器对胸壁皮肤进行预扩张，在扩充皮肤量的同时可刺激局部皮瓣血管再生形成毛细血管网，从而提高可容纳的移植脂肪体积[7]。

2.2 置换假体容量

对于已行假体重建术的患者，如术后对重建效果不满意要求改善重建乳房质地、出于对假体的担忧或有包膜挛缩等并发症需取出假体、考虑假体取出后双侧乳房容量差别较大且形态不佳，可以使用自体脂肪移植替代假体植入，且由于已有足够软组织，无需再次扩充，可在取出假体后即刻进行自体颗粒脂肪移植。为防止脂肪坏死，需要多次手术达到目标容量，同时注意多点、多隧道、多平面、限速注射于皮下软组织中，防止在空腔内大量注射脂肪[6]。

2.3 保乳术后重建乳房

对于保乳术后乳房体积缺失或术后畸形较为严重的患者，Moltó garcía等[8]报道了一种安全的术中即刻脂肪移植重建乳房的方法。乳腺肿瘤切除术后，先关闭空腔，使远离肿块区域的乳房边缘区域产生畸形，然后将获取的脂肪注射于可视的畸形区域。此种方法既能避免空腔内大量脂肪注射产生的坏死，也能避免肿瘤床脂肪注射造成的潜在局部复发与转移风险。对于保乳术及术后放疗致乳房局部畸形或患侧乳房容量明显减少者，可以根据需要在所需填充部位皮下注射脂肪。Panettiere等[9]提出由于放疗后局部软组织硬化，需要多次脂肪移植以防止组织扩充不到位及局部脂肪聚集导致的脂肪坏死，每次脂肪移植的时间间隔需大于40 d。

3 小体积颗粒脂肪移植的应用

3.1 修饰重建术后缺陷

乳房重建术后可能出现的畸形包括局部凹陷、瘢痕挛缩、波纹征、假体包膜挛缩畸形等。当出现此类畸形时，可使用小体积颗粒脂肪移植改善重建乳房外形，其关键为逆行注射、多隧道、多平面，注射层次为真皮与皮下交界处[10]。在乳头重建时，单纯皮瓣重建常存在乳头凸度吸收的情况，如联合局部小体积脂肪移植，可以一定程度提高乳头凸度。

3.2 补充皮瓣容量不足

单纯背阔肌肌皮瓣重建乳房往往难以达到理想的体积，一般需要联合假体进行。考虑到假体存在易感染、包膜挛缩、挤压、破裂、放疗后变形甚至间变性大细胞淋巴瘤的风险[11]，为规避这些风险，可以选择脂肪移植来补充肌皮瓣体积。脂肪移植可以在一期背阔肌肌皮瓣乳房重建术中进行，术中从腹部获取颗粒脂肪，注射于背阔肌肌皮瓣皮岛下方浅层及深层脂肪层和背阔肌内；脂肪移植完成后，再将背阔肌皮瓣转移重建乳房。此方法可规避即刻脂肪移植对肿瘤安全性的影响，又能早期解决重建乳房体积不足的问题[12]。对于一期自体组织重建未能达到双侧乳房容量对称，或术后发生背阔肌废用性萎缩，再造乳房缩小、双侧乳房容量不对称的患者，可以通过二期脂肪移植术补充再造乳房容量。

4 纳米脂肪移植的应用

2013年，TONNARD等[2]提出了纳米脂肪移植的概念，即对脂肪进行机械乳化和过滤，主要应用于组织再生、年轻化、皮肤质地改善等。纳米脂肪中没有存活的脂肪细胞，但ADSCs及SVFs浓度与标准吸脂物相当。纳米脂肪不能作为填充物使用，但有强大的组织再生作用。其改善皮肤质地的作用可能与ADSCs促进胶原蛋白和弹力蛋白合成有关[13]。

近年来，保乳手术联合术后或术中放射治疗已成为早期乳腺癌治疗的标准。对于常规根治术后患者，如淋巴结活检提示转移，术后也需要补充放疗。放射治疗尤其是全乳放疗在辐射肿瘤床的同时，也对乳腺表面软组织造成损伤，导致胸壁皮肤质地变硬，皮下软组织菲薄，甚至出现放射性溃疡等并发症。运用纳米脂肪治疗慢性溃疡包括放疗后溃疡已被证实有效，加之纳米脂肪独特的促再生作用，对放疗后皮肤质地的改善也有明显益处[14-15]。

5 脂肪干细胞及PRP的应用

ADSCs与脂肪移植的存活有密切关系，表现出类似于BMSCs的分化能力[16]。富ADSCs的脂肪移植可以明显提高移植物的存活率，其机制可能在于ADSCs促进血管新生及其自身的分化功能[17]。ADSCs促进移植区域血管生成以提高移植脂肪存活率，还能产生新的脂肪细胞来弥补移植脂肪的吸收[18]。富ADSCs脂肪移植可用于保乳术后单纯脂肪移植乳房重建，乳房重建术后缺陷(如瘢痕畸形及形态不满意的修饰)，以及放疗后皮肤纤维化的改善。

自体富血小板血浆(Platelet-rich plasma，PRP)注射也是一种有望提高脂肪移植成活率的方法。动物实验证实，PRP对移植脂肪存活率有显著改善作用，PRP显著增加了移植脂肪重量、存活脂肪细胞数量和血管数量[19-20]。然而，目前还不清楚PRP是应该以非活性形式使用，还是应该通过葡萄糖酸钙和凝血酶激活后再应用。动物实验证实，活性与非活性形式的PRP对脂肪移植均有积极影响，但活性PRP对移植脂肪存活率的改善更为明显[21]。

6 脂肪移植对乳腺癌的影响

6.1 脂肪移植对乳腺癌术后复发的影响

ADSCs分泌生长因子(如VEFG)可促进血管再生及胶原生成，有助于急性及慢性损伤发生时的组织重塑[22]。但血管生成是肿瘤发生及发展的关键因素之一，VEGF也成为抗肿瘤治疗的主要靶点之一[23]。ADSCs还通过局部分泌VEGF而促进迁移癌细胞的募集、肿瘤生长和转移[24]。基于以上问题，将脂肪移植运用于乳腺癌术后乳房重建的肿瘤安全性成为目前的主要疑问。

动物试验证明，移植脂肪中的ADSCs具有促进肿瘤生长转移的作用。ADSCs可能通过促进肌成纤维细胞分化、新血管的形成、细胞外基质的合成或沉积，以及负责细胞外基质重建的金属蛋白酶的释放来促进肿瘤的生长[17]。此外，CD45+、CD34+、CD31+、CD13+、CD140b+表型的ADSCs能有效促进肿瘤局部生长，诱导导管内乳腺癌细胞EMT基因表达[25]。与此同时，乳腺癌细胞分泌的可溶性因子抑制脂肪细胞的分化并促进ADSCs的增殖，进而增加肿瘤复发的可能[26]。

但临床观察却认为脂肪移植对乳腺癌复发转移无明显影响。一篇回顾性综述分析了23个临床研究共2 419例患者的随访数据，脂肪移植乳房重建患者乳腺癌局部复发率为1.69%，而乳腺良性变(如囊肿、钙化)的发生率为8.78%，并发症脂肪坏死的发生率为5.31%，感染发生率为0.96%[27]。对56例富ADSCs脂肪移植乳房重建的乳腺癌患者和252例未行乳房重建的乳腺癌术后患者进行比较，结果显示前者3年复发率为3.7%，后者为4.13%，无显著性差异[28]。

6.2 脂肪移植对乳腺癌术后影像学随访的影响

颗粒脂肪移植后可能发生脂肪坏死以及良性病变如囊肿、钙化、感染等[27]。脂肪坏死大部分预后良好，不需要再次手术治疗。而囊肿及钙化的影像学表现易被误诊为乳腺癌局部复发或乳腺结节等，影响乳腺癌术后随访。

对于经验丰富的影像科医生，脂肪移植不影响钼靶及超声的乳腺癌复发检出率[29-30]。脂肪移植乳房重建术后钼靶检查有18%假阳性及33%假阴性可能[31]，但其却是唯一可鉴别微钙化(发生率45%)与恶性钙化的检查方法，因此将之与其他检查结合十分必要。乳腺超声检查对小囊肿的检测比磁共振成像更为敏感，但不能区分油性囊肿与正常囊肿，需要随访观察是否吸收以鉴别。此外超声检查可以鉴别手术瘢痕、复杂囊肿及实性肿块，并且可进行超声引导下穿刺病理检查，为乳腺癌的诊断提供有效帮助。MRI虽无法检出脂肪移植引发的油性囊肿，但可以检出正常囊肿，且对乳腺癌术后复发的检出率较超声更高。MRI在诊断浸润性复发方面具有较高的敏感度和特异度(>90%)，但在诊断单纯导管内复发时仍有局限性(敏感度为60%～85%)。CT及MRI均可用于术后对乳房体积的追踪评估，出于频繁CT检查可能诱发乳腺癌的考虑，推荐使用MRI纵向评估乳房体积的变化[29]。

7 总结

颗粒脂肪移植由于其术后自然柔软的质感，几乎无手术瘢痕及创伤小等优势，已成为乳房重建的主要辅助技术。颗粒脂肪移植在乳房重建中具有普遍适用性，尤其是作为其他重建方式(如自体皮瓣乳房重建及异体移植物重建)的容量补充及形态纠正的重要手段。在保乳手术开展率逐年增长的形势下，将保乳术与颗粒脂肪移植相结合可最大限度地实现术后的美观效果；并且，相比自体皮瓣移植法，单纯脂肪移植手术创伤小，在抽吸脂肪的同时还能改善局部肥胖。纳米脂肪在改善皮肤质地方面已被证实具有较好的效果，因此可将之应用于改善乳腺癌或乳房重建术后的瘢痕及放疗后胸壁皮肤质地改变。ADSCs及PRP联合脂肪移植时可明显改善移植脂肪存活率，但尚无改善脂肪吸收的相关证据。

在癌症复发与转移率方面，目前尚无临床证据表明脂肪移植与之具有相关性。相关的动物实验与临床试验结果相悖，这可能是由于肿瘤微环境无法通过简单的动物模型加以模拟，亦有可能临床试验中参杂过多的主观因素，有失偏颇。因此，这一问题尚需更多的多中心随机对照研究，以明确其肿瘤安全性[27]。

由于脂肪移植单次容量的限制，单纯脂肪移植乳房重建通常需要多次手术完成，手术费用较高，亦可加重患者心理负担，且不适用于健侧乳房较大的患者。对健侧乳房较大或下垂的患者，建议同时行巨乳缩小术或悬吊术，且乳房重建常需联合自体皮瓣或假体重建术。此外，脂肪移植乳房重建的并发症，如钙化、囊肿等，为乳腺癌术后影像学随访带来难度，常需经验丰富的影像科医生完成。