支气管动脉化疗栓塞联合放射性I125粒子局部植入治疗对中晚期肺鳞癌肿瘤标志物和T细胞亚群的影响评价研究

贺赟贤 赵年贵 李可聪

[摘要] 目的 讨论支气管动脉化疗栓塞联合放射性I125粒子局部植入治疗对于中晚期肺鳞癌肿瘤标志物以及T细胞亚群的影响。方法 回顾分析2016年1月—2019年12月78例中晚期肺鳞癌患者，其中接受支气管动脉化疗栓塞治疗为对照组，接受支气管动脉化疗栓塞治疗联合放射性粒子局部植入治疗为观察组，对比两组疗效及治疗前后肿瘤标志物和T细胞亚群的变化。结果 治疗有效中，观察组效果优于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.571，P<0.05）;治疗有效中，观察组治疗后CYFRA21-1（3.05±0.96）ng/mL，CEA（5.94±1.57）ng/mL，SCC（1.36±0.19）ng/mL，两组肿瘤标志物CYFRA21-1、CEA、SCC较治疗前均明显下降， 差异有统计学意义（t=12.367、8.646、8.310，P<0.05）;治疗无效中，肿瘤标志物CYFRA21-1、CEA、SCC较治疗前均明显升高， 两组之间差异无统计学意义（t=0.028、0.049、0.073，P>0.05）。治疗有效中，观察组治疗后NK细胞（16.28±2.46）%，CD4+（39.84±4.80）%，CD8+ （31.42±3.61）%，CD4+/CD8+（1.26±0.41）%，观察组治疗后两组T细胞亚群水平较前治疗前均出现明显改善（P<0.05）： 觀察组T细胞亚群水平好于对照组（t=4.966、4.651、4.352、4.285，P<0.001）。治疗无效中，治疗后两组T细胞亚群水平均好于治疗前，但仍未达到正常水平，两组之间差异无统计学意义（t=0.164、0.563、0.000、0.000，P>0.05）。结论 对中晚期肺鳞癌给予支气管动脉化疗栓塞联合放射性粒子局部植入治疗效果优于单独接受支气管动脉化疗栓塞治疗，联合治疗可有效发挥出两种治疗方法的优势，进一步降低肿瘤标志物的水平，并提高T细胞水平，缓解肿瘤恶化速度，提高临床疗效，可推广应用。肿瘤标志物和T亚群细胞水平可作为临床疗效判断指标。

[关键词] 中晚期肺鳞癌;支气管动脉化疗栓塞;放射性I125粒子局部植入;肿瘤标志物;T细胞亚群

[中图分类号] R5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）10（b）-0015-05

[Abstract] Objective To discuss the effects of bronchial arterial chemoembolization combined with local implantation of radioactive I125 seeds on tumor markers and T cell subsets in advanced lung squamous cell carcinoma. Methods A retrospective analysis of 78 patients with advanced lung squamous cell carcinoma from January 2016 to December 2019， of which received bronchial artery chemoembolization treatment as the control group， and received bronchial artery chemoembolization treatment combined with radioactive seed local implantation as the observation group. The efficacy of the two groups and the changes of tumor markers and T cell subsets before and after treatment were compared. Results The treatment was effective， the observation group was better than the control group， the difference was statistically significant （χ2=5.571，P<0.05）; the treatment was effective， the observation group CYFRA21-1 （3.05±0.96） ng/mL， CEA （5.94±1.57）ng/mL， SCC （1.36±0.19） ng/mL after treatment， the tumor markers CYFRA21-1， CEA， and SCC of the two groups were significantly decreased compared with before treatment，the difference between the two groups was statistically significant （t=12.367，8.646，8.310，P<0.05）; in the treatment failure， the tumor markers CYFRA21-1， CEA， SCC were significantly higher than before treatment，there was no statistical significance difference between the two groups（t=0.028，0.049，0.073，P>0.05）. The treatment was effective. After treatment in the observation group， NK cells （16.28±2.46）%， CD4+ （39.84±4.80）%， CD8+ （31.42±3.61）%， CD4+/CD8+ （1.26±0.41）%， two groups of T cell subsets after treatment was significantly improved compared with that before the treatment （t=8.524，11.372，6.534，8.920，P<0.001）： the level of T cell subsets in the observation group was better than that of the control group （P<0.05）. In the treatment failure， the levels of T cell subsets in the two groups after treatment were better than those before treatment， but they still did not reach the normal level. There was no statistical significance between the two groups（t=0.164，0.563，0.000，0.000，P>0.05）. Conclusion Bronchial arterial chemoembolization combined with local implantation of radioactive seeds for middle-advanced lung squamous cell carcinoma is better than bronchial arterial chemoembolization alone. The combined treatment can effectively exert the advantages of the two treatment methods and further reduce the tumor markers. It can increase the level of T cells， alleviate the rate of tumor deterioration， improve the clinical efficacy， and can be popularized and applied. Tumor markers and T subgroup cell levels can be used as indicators for clinical efficacy judgment.

[Key words] Advanced lung squamous cell carcinoma; Bronchial artery chemoembolization; Local implantation of radioactive I125 particles; Tumor markers; T cell subsets

在诸多恶性肿瘤疾病中，肺癌较为常见，致死率高，严重威胁患者生存质量和生命安全。肺鳞癌是非小细胞肺癌，由于纤毛丧失、基底细胞鳞状化生等因素导致患者发病。由于早期诊断难度高，很难在早期检出，患者确诊时多为中晚期，尤其是晚期肺鳞癌患者，5年生存率低，严重影响患者身心健康。目前对于中晚期肺癌患者传统的治疗方法有化疗、放疗、分子靶向治疗及免疫治疗，随着介入治疗的发展，局部姑息性治疗应用于肺癌治疗也取得不错的疗效，提高了患者的生活质量、延长了患者生存期。该院于2007年开始开展放射性I125粒子植入治疗中晚期肺癌[1]，于2016年开始开展支气管动脉化疗栓塞治疗中晚期肺癌[2]，均取得较好的疗效。现对该院2016年1月—2019年12月期间接受上述治疗78例患者进行回顾性分析，报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

该收治的78例患者经组织病理学确诊肺鳞癌，临床分期属于中晚期，不含肺外转移;患者无法耐受外科手术或拒绝接受外科手术。单纯接受支气管动脉化疗栓塞治疗39例（对照组），男/女=27/12;年龄（69.52±4.23）岁;其中ⅢA期12例、ⅢB期17例、IV期10例;周围型10例、中央型29例;合并慢性阻塞性肺病 13例、高血压6例、糖尿病5例、冠心病7例。同时接受支气管动脉化疗栓塞联合放射性I125粒子植入治疗39例（观察组），男/女=26/13;年龄（70.20±4.09）岁;其中ⅢA期12例、ⅢB期18例、IV期9例;周围型12例、中央型27例;合并慢性阻塞性肺病12例、高血压7例、糖尿病8例，冠心病6例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前及治疗后3个月两组均行肿瘤标志物细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCC）及T细胞亚群检测;根据术前、术后1月、术后3个月行胸部CT检查，胸部CT检查结果进行疗效评估：对照组：有效20例，无效19例;观察组：有效30例，无效9例。 该文经医院伦理委员会允许，患者对研究内容知情，自愿参与。

1.2  方法

1.2.1  支气管动脉化疗栓塞治疗操作方法  术前行胸部CTA检查确定肿瘤大小以及血供情况。在DSA引导下采用Seldginger技术经股动脉穿刺插入5 F Cobra导管，选择性插入肺癌供血的支气管动脉内。若未发现支气管动脉或支气管动脉供血甚少时，需插管同侧内乳动脉及上位肋间动脉造影，看是否有异位供血。对照组单独给予支气管动脉化疗栓塞治疗，经股动脉穿刺，留置5F导管鞘，使用导丝穿过导管，对支气管动脉进行插管，使用动脉造影检查，查看肿瘤供血情况，避开食管、脊髓等动脉，找到供应肿瘤的动脉[3]。经过支气管动脉注入化疗药物，对供血动脉置入3F微管，缓慢注射盐酸吉西他滨（国药准字H20113286;规格：1.2～2.0 g），并混合顺铂（国药准字H53021740;规格：60～80 mg），混合后经过微球颗粒栓塞[4]。 7 d为1个疗程。

1.2.2  放射性I125粒子植入术操作方法  放射性I125粒子植入于支气管动脉化疗栓塞治疗3 d后进行。术前先在粒子计划系统输入患者资料及胸部CT影像信息，模拟计算出需植入的I125粒子数及分布图（3D-TPS系统）。随后在CT实时引导下，确定进针位置以及深度[5]。对患者进针位置常规消毒铺巾，局麻后叮嘱患者屏气，从CT影像中观察，确定穿刺位置准确后，插入肿瘤病灶。按照0.5 cm间距植入放射性I125粒子。完成后，将穿刺针拔除，并消毒包扎穿刺点。操作人员外穿防护铅衣进行防护。

1.3  观察指标

两组均随访3个月，分别于治疗前、治疗后3个月，检测外周血CYFRA21-1、CEA、SCC及T细胞亚群水平。

1.4  统计方法

采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计量资料用（x±s）表示，组间比较用 t 检验;计数资料采用频数与百分比（%）表示，组间比较用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  治療3个月后疗效

根据胸部CT结果评估对照组有效20例，有效率51.28%（20/39），观察组有效30例，有效率76.92%（30/39），差异有统计学意义（χ2=5.571，P<0.05）。

2.2  治疗有效两组患者治疗3个月后肿瘤标志物水平

对各组肿瘤标志物在治疗前后比较， 治疗后肿瘤标志物CYFRA21-1、CEA、SCC在对照组及观察组中较前治疗前均明显下降。通过对治疗有效的对照组及观察组两组CYFRA21-1、SCC、CEA肿瘤标志物比较分析，发现观察组的肿瘤标志物下降更明显，差异有统计学意义（t=12.367、8.646、8.310，P<0.05）。见表1。

2.3  治疗无效两组患者治疗前后肿瘤标志物水平

治疗后肿瘤标志物CYFRA21-1、CEA 、SCC在对照组及观察组中较前治疗前均明显升高;治疗后肿瘤标志物CYFRA21-1、SCC、CEA在对照组及观察组两组间比较差异无统计学意义（t=0.028、0.049、0.073，P>0.05）。 见表2。

2.4  治疗有效两组患者治疗3个月后T细胞亚群水平

治疗后两组NK细胞、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前均明显升高，观察组较对照组升高更明显，差异有统计学意义（t=4.966、4.651、4.285，P<0.05），而CD8+水平较治疗前均明显下降，观察组较对照组下降更明显，均差异有统计学意义（t=4.352，P<0.05）。见表3。

2.5  治疗无效两组患者治疗3个月后T细胞亚群水平

治疗后两组CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前均明显下降，但两组之间差异无统计学意义（t=0.164、0.563、0.000、0.000，P>0.05）;而NK细胞、CD8+水平在治疗前后及两组间均差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3  讨论

大部分患者确诊时处于中晚期，由于错过早期最佳治疗时机，临床治疗主要给予化疗、放疗、靶向、免疫治疗、局部介入等综合性治疗。肺鳞癌化疗、放疗效果差，靶向及免疫治疗对患者要求较高，且存在骨髓抑制、放射性肺炎、放射性皮炎及免疫相关性肺炎等不良反应影响治疗[6-7]。在临床治疗中，提高肺鳞癌患者疗效、生活质量，减少治疗相关并发症是治疗的关键目标。随着经血管及经皮介入技术的发展，应用于肺癌的局部介入姑息治疗的越来越多，并取的满意的效果，与孙菲等[8]的研究结果一致。

余龙伍等[9]在研究中指出，支气管动脉化疗栓塞治疗，经过支气管动脉将化疗药物传递至局部的肿瘤组织，栓塞肿瘤供血动脉，对肿瘤细胞生长起到抑制的作用。支气管动脉化疗栓塞通过动脉导管注入化疗药物，不需要经过血液稀释和肝脏代谢，可以直接作用于病灶，将化疗药物浓度提高至2～9倍，充分发挥出化疗药物的作用，减少药物的不良反应[10]。栓塞肿瘤供血血管后致供血血管闭塞，肿瘤因缺血发生坏死。二者联合可进一步提高疗效;所以支气管动脉化疗栓塞治疗在临床应用效果显著，有效率56.26%[11]。和该研究疗效51.28%一致。

近年来放射性I125粒子治疗也逐渐广泛应用于肿瘤患者治疗中，由于放射性I125粒子半衰期相对较长，植入肿瘤组织内，能够长期持续性发射γ射线，对肿瘤细胞杀伤，达到良好的治疗效果。通过生物效应，对肿瘤细胞损伤，让肿瘤细胞的繁殖能力完全丧失，加速肿瘤细胞的死亡，达到良好的治疗效果。有研究提出[12]，放射性粒子植入治疗中晚期非小细胞肺癌患者，显著延长患者生存期。该研究通过经支气管动脉化疗栓塞治疗基础上再植入放射性I125粒子治療有效率71.43%，明显优于经支气管动脉化疗栓塞治疗有效率51.42%。

疗效的评估除影像学检查外，动态监测肿瘤标志物水平可作为辅助随访手段。因肿瘤标志物检查价廉、无创、方便而广泛应用临床。CEA为广谱肿瘤标志物，在各类肿瘤检查中广泛应用，判断肿瘤疗效、评估肿瘤转移时有重要参考作用，也可作为肺癌治疗预后效果的重要评估指标[13]。CYFRA21-1是近年来发现的肺鳞癌TM，属于上皮细胞骨架的构成部分，在肺癌细胞中CYFRA21-1含量高，可作为肺鳞癌肿瘤标记物，患者治疗有效后CYFRA21-1水平呈现逐渐下降趋势[14]。SCC属于肿瘤抗原TA-4，具有较高特异性，可作为诊断价值的判断依据[15]。该文研究发现，治疗有效后CYFRA21-1、CEA、SCC水平明显下降，而治疗无效则升高明显，进一步支持CYFRA21-1、CEA、SCC可做了疗效监测的指标[16]，在倪然等[16]的研究中也提到了这一点。在治疗有效患者中，观察组治疗后CYFRA21-1（3.05±0.96）ng/mL，CEA（5.94±1.57）ng/mL，SCC（1.36±0.19）ng/mL，两组肿瘤标志物CYFRA21-1、CEA、SCC较治疗前均明显下降（P<0.05），观察组肿瘤活性较对照组更低、肿瘤控制更好，进一步支持经支气管动脉化疗栓塞治疗基础上再植入放射性I125粒子治疗疗效优于单纯接受经支气管动脉化疗栓塞治疗。在赵松林等[17]研究中，非小细胞肺癌患者组化疗后CYFRA21-1、CEA、SCC均显著降低，和该研究结果一致。这可能与经动脉栓塞化疗后患者肿瘤细胞内化疗药浓度高，破坏了肿瘤细胞，肿瘤滋养血管被堵塞，肿瘤内环境遭到破坏，肿瘤细胞遭到进一步破坏，植入放射性粒子后，放射性粒子持续发出低剂量γ射线破坏了各期肿瘤细胞肿瘤DNA合成，同时诱导肿瘤细胞加速凋亡。这3种作用一起起到协同作用，从而提高了临床疗效[18]。

恶性肿瘤患者的病情进展和患者免疫力有着直接影响，患者免疫力低，导致机体抗肿瘤免疫、肿瘤免疫抑制、免疫逃逸三者间失衡，肿瘤细胞加速扩增。甄强[19]在研究中指出，提高人体免疫功能，对于抵抗恶性肿瘤有重要作用。人体抵抗肿瘤细胞的主要功能细胞在于T淋巴细胞，随着病情进展，免疫抑制状态增强，CD4+、CD4+/CD8+水平明显降低，CD8+明显升高[21]。NK细胞是人体内的自然杀伤细胞，能够对肿瘤细胞起到直接杀伤的作用，当NK细胞水平降低，提示人体抵抗肿瘤细胞能力下降。该研究显示，治疗有效患者中，治疗后NK细胞、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前均明显升高，观察组升高更明显;而治疗后CD8+较治疗前明显下降，观察组下降更明显，提示治疗有效后肿瘤对机体免疫水平抑制减弱及机体免疫机能恢复。进一步支持经支气管动脉化疗栓塞治疗基础上再植入放射性I125粒子治疗疗效优于单纯接受经支气管动脉化疗栓塞治疗。治疗无效患者中，治疗后NK细胞、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前明显下降，但对照组与观察组之间差异无统计学意义，而治疗后CD8+较治疗前变化不明显，提示治疗无效者其机体免疫抑制加重。这可能与化疗药物的抑制作用、合并感染及肿瘤进展对机体免疫抑制有关。该研究提示两种治疗方法，可能通过直接作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞对机体的免疫抑制作用而发挥疗效。