脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议(2019年修订版)解读分析

聂青和 龙振昼

空军军医大学(第四军医大学)唐都医院传染病科、全军感染病治疗中心、国家重点学科 (陕西 西安，710038)

脂肪肝是指脂质过多沉积于肝细胞的一种病理状态，可由多种因素或疾病引起，常见包括酒精、药物、代谢性疾病和营养障碍等。经济发展带来的饮食和生活方式改变，促进了肥胖和代谢综合征的流行，包括酒精性脂肪肝在内的脂肪性肝病(FLD)，已经取代慢性病毒性肝炎(乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎)成为我国最常见的慢性肝病，是一个非常重要的公共健康问题[1]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感因素密切相关的代谢应激性肝损伤，是排除酒精和妊娠等特殊因素，出现于非嗜酒人群的一系列临床综合征[2]。中国研究型医院学会肝病专业委员会联合中国医师协会FLD专家委员会，中华医学会肝病学分会脂肪肝与酒精性肝病学组，中华医学会内分泌学分会肝病与代谢学组3个学会，根据我国FLD患者的特点，于2019年11月在2013年版《脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议》(以下简称《专家建议》)基础上，发布了2019年修订版的“新”《专家建议》。

为了让广大临床医生学习、了解FLD的诊治新理念和优化的患者管理方案，在处理患者时采用更为科学、合理的诊疗措施，本文对2019年新《专家建议》的部分重要内容进行解读和分析。

1 “新”《专家建议》的“新”变化

新的《专家建议》在2013年版的基础上，增加了一些新的内容，有新的亮点，主要体现在：①将酒精性肝病(ALD)纳入特殊人群脂肪肝进行阐述，充实了FLD的疾病谱，也是基于其与NAFLD有相似的病理基础和预后；②进一步完善了FLD的诊疗组织架构，强调多学科合作，有利于集思广益，简化和规范诊疗流程；③强调进展性肝纤维化的筛查和评估，突出其在FLD预后判断中的价值；④新增欧洲脂肪肝进展阻断组织学评分系统(FLIP-SAF)应用于中国NAFLD患者的评估，使FLD的诊断更加标准化；⑤对FLD合并其他肝病的处理进行了更新，强调在临床中合并慢性病毒性肝炎、药物性肝损害和自身免疫性肝病等疾病时，感染病科、消化内科等多学科专家合作的重要性；⑥优先采用中国临床研究的最新数据和中国指南的推荐意见，增加了专家建议的实际可执行性和可操作性。

2 脂肪性肝病诊治中心/专病门诊的组织架构及意义

新《专家建议》指出，医疗机构可以设立开放的专病门诊，或者多学科“一站式”服务的脂肪肝联合门诊。门诊需配备常规的诊疗简易设备，以及和FLD相关的血糖仪、人体成分分析仪、肝脏瞬时弹性成像检测仪等特殊诊断评估设备。门诊应有相对固定的诊疗团队，包含消化内科、肝病科、感染病科、内分泌科、心血管内科、临床营养科、康复科、影像科以及病理科等多学科的专业人员。这是目前国际医疗领域广为推崇的多学科诊疗(MDT)模式在专病诊疗中的应用，对于打破学科之间的壁垒，有效推进学科建设，实现资源的最优整合，提高诊治质量，降低医疗费用，以及改善患者的就医体验有着重要的现实意义。

解读分析1 NAFLD与肥胖、血脂紊乱、糖尿病和高血压有关，被认为是代谢综合征的肝脏表现，更广泛意义上的FLD则除了上述因素外，还包括多种内分泌疾病、严重营养不良和药物不良反应等原因[3]。MDT模式下的FLD诊疗中心，突破了学科之间的界线，强调专业团队的合作和针对患者个体的最优诊疗方案的制定，给FLD的管理带来全新的思维和理念。FLD诊疗以患者为中心的就医流程和MDT模式，能提供更优质高效的医疗保健服务，也是践行国家提出的“健康中国”行动纲要的具体表现。

3 脂肪肝门诊的筛查和评估工作

3.1 诊治对象 脂肪肝门诊在医院分诊系统中需要有符合条件的特定接纳对象，满足以下条件的患者，可以进入诊治中心作进一步的筛查和评估：①超声检查发现有脂肪肝或肝脏脂肪浸润； ②不明原因的肝功能酶学异常；③肥胖症、高甘油三酯血症、2型糖尿病(T2 DM)、高血压病、高尿酸血症患者以及长期饮酒者。

3.2 健康信息档案 对就诊的患者，应详细记录病史和个人健康信息，包括：①病史：体质量变化、烟酒嗜好、病毒性肝炎、高脂血症、高血压病、痛风、T2 DM、心脏病等疾病及其家族史和相关药物治疗史；②生活方式：饮食(总量和膳食结构)和运动习惯；③饮酒史：当怀疑有过量饮酒或酒精(乙醇)滥用时，应使用酒瘾问题自填式筛查问卷(CAGE)等结构式问卷，并计算日均饮酒量[乙醇摄入量(g)=饮酒量(ml)×酒精度数% × 0.8]和饮酒持续时间，重点询问12周内有无过量饮酒；④个性化的信息：身高、体质量、腰围、臀围和血压，计算体质量指数(BMI)和腰臀比。

3.3 酒瘾问题CAGE测试方法 酒瘾问题的问卷测试包括4个问题：①你是否曾经觉得应该减少饮酒量？②人们批评你饮酒时，是否感到生气？③你是否觉得喝酒不好，或为此内疚？④早上起床的第一件事，是否要喝一杯才能稳定情绪，或摆脱宿醉？对这些问题的回答，“是”得1分，“否”得0分；得分高提示有酒瘾问题，超过2分就有临床意义[4]。

3.4 脂肪肝病因的筛查 询问有没有使用一些药物，如他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素、奥氮平等，这些药物长期服用可能引起脂肪肝；是否处在某种状态或疾病中，如全胃肠外营养、甲状腺功能减退症、炎症性肠病、库欣综合征、乳糜泻、β脂蛋白缺乏血症、脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征、垂体前叶功能减退、性腺功能减退、多囊卵巢综合征等，这些疾病可导致肝脂肪变；还需筛查一些特殊疾病，如HCV感染、原发性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和肝豆状核变性等疾病，都有可能引起继发性的脂肪肝 。

3.5 肝脏脂肪变的范围和程度评估 脂肪肝通常被定义为肝脏内脂类超过肝重的5%，或在光学显微镜下，含有脂滴的肝细胞超过5%。未做肝穿的有条件的患者，可采用受控衰减参数(CAP)、定量超声和磁共振波谱(1H-MRS)和MRI质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)等检测，定量检测肝脂肪含量。其中，FibroScan下的CAP测定，对脂肪肝的诊断具有良好的判断价值，能很好地区分各种程度的脂肪肝分级，但容易受BMI、肝脏炎症等因素的影响，普遍认为CAP≥300 dB/m能较好地提示中重度脂肪肝[5]。

解读分析2 分诊系统筛选的患者，经过病史、个人健康信息和基本参数的采集，能初步确定FLD患者的病情、发病因素及与各专业领域的相关性，为下一步具体诊治决策的制定提供依据。对一部分属于其他专科问题的患者，诊疗团队的专业人员还应给出合理化建议。患者就诊过程中，新《专家建议》还有一个非常重要的环节有所遗漏，就是对患者诊治前、后健康教育的阐述和宣教，FLD是生活方式相关的一系列疾病，科普教育在当前环境下显得尤为重要。

4 脂肪性肝炎及其无创诊断

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种在病理上类似酒精性肝炎的肝脏损伤，诊断需要通过肝脏活组织病理检查来证实。由于单纯性脂肪肝在一般情况下是良性、无进展的，而NASH则可进展为肝硬化，甚至肝细胞癌(HCC)，特别是在西方国家，NASH所致的HCC占各种原因所致HCC 的10%～24%。一项研究对非酒精性单纯性肝脂肪变患者随访10～20年，肝硬化的发生率仅为0.6%～3.0%，而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%。因此，在FLD患者中，甄别出这10%～30%的NASH病例显得更具有临床意义。

4.1 NASH的临床检查 临床上，血清转氨酶升高至超过正常值上限2～3倍的NAFLD患者，提示可能存NASH，但如果依赖ALT和AST检测来诊断NASH，会低估NASH的患病率。一些血清标志物逐渐开发出来并用于临床，如血液细胞角蛋白18片段(CK-18 M30和M36)水平，可以较好地预测NAFLD患者中NASH的患病情况，但在我国尚未建立诊断阈值。其他的一些指标，如血清铁蛋白、超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子-a、白细胞介素-6、脂联素、透明质酸、瘦素水平、胆红素水平、血氨等，在一定程度上也可以反映NASH和(或)纤维化的存在，但尚不能作为诊断指标。

由于肝脏穿刺为有创检查，不容易为患者所接受，且肝脏活组织检查存在一些缺点，如费用昂贵、肝组织损伤、存在标本误差等，还存在病理科医生阅片差异的可能性。此外，NAFLD的患病率较高，肝脏活组织检查不太适合作为NASH的一种常规诊断工具，建议用于存在高风险的NASH进展性肝纤维化的NAFLD患者，以及怀疑同时合并其他慢性肝病，亟需将NASH与其他慢性肝病鉴别诊断者。

4.2 NAFLD的无创评分系统 NAFLD的诊断通常依据以下标准：①影像学或组织学检查发现脂肪变性；②排除ALD；③排除其他肝脏疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病和代谢或遗传性肝病[6]。“非酒精性”的标准是指每日酒精摄入量女性<20 g、男性<30 g。NASH的诊断则主要依据肝活组织检查，存在脂肪性肝炎是病理诊断的“金标准”。

患者无法或拒绝做肝穿时，肝纤维化无创评分系统正好能发挥作用，应用这种无创评分系统可提示NASH和进展性肝纤维化高风险的患者。NAFLD纤维化积分(NFS)是一个用血小板计数、白蛋白、性别、BMI、AST /ALT 值等临床和实验室参数，来计算NAFLD患者进展期肝纤维化最准确的评分系统之一，这个系统甚至还可用于预测ALD患者的长期预后。NFS=[-1.675+0.037×年龄(岁)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受损(IFG)/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013 ×PLT(×109/L)-0.66 ×Alb(g/dl)]。如果NFS<-1.455 ，有助于排除NAFLD患者进展性肝纤维化，而如果NFS>0.675则强烈提示进展期肝纤维化[7,8]。

4.3 NAFLD的组织病理学评估 NASH 被定义为同时存在肝脏脂肪变性和肝细胞受损的炎症(肝细胞气球样变性)，建议采用FLIP-SAF进行评估。其病理学报告根据肝细胞的脂肪变性、气球样变、小叶内炎症及肝纤维化的有无及其程度，计算SAF积分，将NAFLD分为单纯性脂肪肝、早期NASH(F0/F1)、显著或进展性纤维化NASH(F2/F3)、NASH肝硬化(F4)四个病理阶段[9]。

解读分析3 以FLIP-SAF代表的脂肪肝进展阻断组织学评分系统，代表的是肝脏的脂肪变性、炎性活动和纤维化程度，是在评估肝细胞气球样变和肝小叶炎症的基础上，推测肝纤维化进展的一种独特方法。临床实践中，对所有FLD患者均施行肝脏穿刺，显然从患者实际情况上是不可能的，这就有必要发展和临床病理吻合度高的无创NASH检测和肝纤维化的评分系统[10]。NAS积分综合纳入临床、检验等多样化的代表性参数，截断值具有一定排除意义，也能预测显著的肝纤维化，但在细分纤维化的程度方面，可能略显不足，应与FIB-4等其他评分系统综合运用，并结合患者临床变化动态观察。

尽管在脂肪性肝炎的诊断过程中，各种无创检查评分系统有了很大的发展，与病理诊断也有一定的吻合，但终究取代不了肝穿组织学检查，目前确诊的唯一可靠依据依然是肝活检病理学表现，其他方法仍然属于辅助诊断办法，是协助临床诊断和观察疗效的重要依据。强调病理学的确诊价值，主要是基于NASH和单纯性NAFLD的不同预后，NASH患者发生肝硬化和HCC的风险要远远高于单纯性的NAFLD患者。

5 代谢紊乱和心血管风险评估

NAFLD的诊断一旦确立，应及时对患者的代谢紊乱和心血管风险进行评估。对无糖尿病病史的NAFLD患者，应筛查糖尿病及糖代谢异常。口服75 g葡萄糖耐量试验有助于早期发现糖尿病和糖耐量异常，必要时测定空腹血清胰岛素(FINS,mIU/L)结合空腹血糖(FPG)，用稳态模型评估个体IR状态(HOMA-IR = FPG × FINS/22.5)，≥2.0有重要的诊断意义[3]。还需要结合年龄、吸烟史、动脉硬化和心脑血管疾病的家族史以及代谢综合征各组分情况，对NAFLD患者的心血管风险进行全面评估，如超声检查颈动脉内中膜厚度和斑块，常规或动态心电图，必要时运动平板试验、冠脉CT或造影等。

解读分析4鉴于FLD与T2 DM等关系密切，建议评估患者的肥胖、血压、T2 DM、血脂异常等心脑血管疾病的发病风险因素，便于及时制定、采取相应的心血管事件干预措施。我们认为，关注心脑血管疾病的风险因素的评估，更应强调“控制体重、控制血糖、控制血压”在防治FLD中的重要性。

6 FLD的治疗

对脂肪性肝病患者，应进行肥胖和过量饮酒危害健康方面的宣传教育，纠正不良的生活方式，超重或肥胖者需减轻体重，特别是减少腰围，并防止体重反弹；过量饮酒者需戒酒，或显著减少饮酒量，并防治戒断综合征。多饮绿茶和咖啡可能有助于代谢紊乱及脂肪性肝病的防治建议。

6.1 量化的一些治疗措施 新的《专家建议》中，一些量化的治疗措施显得比较突出，可操作性强，包括饮食、运动治疗和用药：

6.1.1 饮食治疗 ①合并超重和(或)肥胖的FLD患者，应控制膳食热卡总量，建议每日减少2 090～4 180 kJ(500～1 000 kcal)热量；②采用限能量代餐或间歇性断食疗法，旨在半年内体质量下降5%～10%。

6.1.2 运动治疗 ①采用中等量有氧运动(如骑自行车、快速步行、游泳、跳舞等)，每周4次以上，累计时间150～250 min，运动后靶心率>170-年龄；②每周最好进行2～3次轻或中度阻力性肌肉运动(举哑铃、俯卧撑、弹力带等)，以获得更大程度的代谢改善；③已经达到短期体质量减轻目标的肥胖相关FLD患者，应该实施长期(≥1年)体质量逐渐下降和维持计划。

6.1.3 随访和危险因素的干预 ①建议患者每月随访1次，鼓励持续监测体质量(每周或更频繁)，持续减少膳食热量，参加中高强度的体力活动(200～300 min/周)；②如果改变生活方式6～12个月体质量未能降低5%以上，建议谨慎选用奥利司他、二甲双胍等药物辅助减肥和防治糖尿病；③NAFLD患者为心脑血管疾病(CVD)患病高风险及病死人群，因此所有NAFLD患者都应积极防治CVD的危险因素；改变生活方式3～6个月，血清低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)仍>4.14 mmol/L时，建议使用他汀类药物，使LDL-C至少降低30%～50%，以减少CVD的发生。④Omega-3脂肪酸和贝特类药物主要用于高甘油三酯(TG)血症或以TG水平升高为主的混合型高脂血症的治疗，血清TG>5.6 mmol/L时推荐用贝特类药物降脂治疗。

6.2 心血管危险因素中的血压控制目标及方案 对FLD的心血管危险因素进行评估后，对亚临床靶器官损害以及临床疾病的初诊高血压病患者，低危、中危患者在生活方式干预数周后，血压仍≥140/90 mmHg时,考虑降血压药物治疗，而高危、极高危患者则立即使用降血压药物治疗。

合理选用钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、利尿剂、β受体阻滞剂，或上述药物组成的固定配比复方制剂。

ARB可以安全用于NAFLD和NASH患者高血压病的治疗。合并脂肪性肝硬化的高血压患者，建议应用非选择性β受体阻滞剂兼顾降低动脉血压和门静脉压力。

普通的高血压病患者，应将血压降至140/90 mmHg以下；65～79岁的老年人初步降压目标是<150/90 mmHg，如能耐受则可进一步降至140/90 mmHg以下；≥80岁的老年人应降至150/90 mmHg以下；伴有肾脏疾病(有尿蛋白者)、糖尿病患者，可以将血压降至130/80 mmHg以下。推荐<140/90 mmHg作为合并冠心病的高血压病患者的降压目标，如能耐受，可降至<130/80 mmHg；脑卒中后的高血压病患者血压目标为<140/90 mmHg。

6.3 NASH的药物治疗 NASH目前尚未有特异性的治疗用药，去除病因和危险因素至关重要。氧化应激被认为是NASH患者肝细胞损伤和疾病进展的关键，而维生素E是一种抗氧化剂，已经用于治疗NASH的临床研究。来自美国的临床试验显示，维生素E 800 IU/d(534 mg/d)口服2年可以降低NASH患者的肝酶水平，改善部分非糖尿病NASH患者肝脂肪变、炎症、气球样变程度，被欧美国家和日本指南推荐用于治疗不伴糖尿病的NASH患者。由于维生素E 800 IU/d的剂量超过我国药典规定，一项450 IU/d(300 mg/d)维生素E治疗NASH的随机双盲安慰剂对照多中心临床试验(NCT2,962,297)正在我国进行。对维生素E长期安全性存在担忧，主要是全因死亡率增加、出血性卒中和50岁以上健康男性的前列腺癌。另有一项小檗碱(黄连素)治疗NASH的随机双盲对照临床试验(NCT3,198,572)正在进行中。临床医生在处方维生素E和小檗碱前，需要与患者进行充分的沟通。

6.4 糖皮质激素的应用 在中度至重度酒精性FLD遗者中的应用，建议采用Maddey判别函数(MDF)或终末期肝病模型(MELD)判断预后和指导治疗。MDF>32分或MELD> 21分，即为重症酒精性肝炎。在排除感染等禁忌证后，及时给予泼尼松龙(40 mg/d)治疗，用药7 d进行Lille评分，如果Lille评分<0.45，说明对激素敏感，继续应用至28 d，然后停药或减量停药，如果Lille评分> 0.45则停用激素。

但是，激素是把“双刃剑”，用药过程中需注意预防消化道出血、水钠潴留和感染等并发症。存在蛋白质热量不足和糖代谢异常的患者，应适当增加优质蛋白质的摄入，睡前加餐可以减少夜间低血糖发作并改善能量平衡[11]。

解读分析5控制饮食、减轻体重，可以改善超重或肥胖NAFLD患者的病情，低热量饮食和/或联合体力活动，均为可行方案。但是，对于非超重肥胖患者，运动疗法似乎不能改善炎症和病理状态。目前药物治疗对经活检证实的NASH和晚期肝纤维化患者的肝脏炎症和病理学表现的改善作用有限。国外各大相关指南目前尚未推荐任何针对FLD的“肝脏炎症治疗”药物(即国内的“保肝抗炎”药物)；国内的“保肝、抗炎”药物似乎可改善ALT等肝脏生化检验数据，但尚无公认能改善FLD组织病理学表现的药物治疗及方案。糖皮质激素可谨慎应用于中、重度酒精性肝炎特殊人群，但要注意避免其不良反应。

7 慢性病毒性肝炎合并脂肪性肝病

慢性乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)感染合并FLD时，首先应对HBV和(或)HCV感染者病情进行评估，考虑是否进行抗病毒及相关治疗；评估患者就诊时肝损伤的主要原因，积极处理并存的肥胖、IR和酒精滥用；对于不能明确肝炎活动的病因者，可先行戒酒和减肥等治疗，3～6个月后如果肝酶持续增高，再根据具体情况，综合考虑诊断与治疗对策[12]。抗病毒治疗过程中，脂肪代谢也可能受一定的影响。

解读分析6 FLD见于多种慢性肝病，其发生和原有疾病的进展、抗病毒药物的使用等因素有非常复杂的关系，在临床上需要定期监测，及时采取应对措施[13]。HBV复制能诱发人体的免疫系统对感染HBV的肝细胞进行免疫攻击，免疫系统是依靠识别乙肝表面抗原(HBsAg)和核心抗原(HBcAg)来达到目的；但是，有脂肪肝的慢性HBV感染者，由于肝细胞内脂肪蓄积，可能会变相“掩护”受HBV感染的肝细胞，延缓免疫激活的发生，类似于充当了HBV的“保护伞”。

8 小结

《脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议(2019年修订版)》在2013年版本的基础上，根据近年来一系列临床研究成果，优先参照中国临床研究的最新数据和中国指南的推荐意见。从FLD诊治中心的组织架构、FLD的筛查和评估、FLD的处理、特殊人群FLD，以及FLD的监测和随访等五个方面提出一系列的推荐意见，既对原有的知识进行了更新，又提供了一个多学科合作的MDT模式框架性建议，对临床医生在管理FLD时有重要的指导意义。不足之处在于：①对脂肪肝的发病机制很少涉猎，不利于加深临床医生等专业人员对FLD的深入理解；②对FLD的肝外表现较少涉及，可能会让临床医生忽略一些非常重要的疾病，如慢性肾脏疾病和结直肠肿瘤的风险。最后，我们认为，对于FLD的管理，就诊前、诊治中及就诊后，都应该强调科普教育、宣传的作用，在现阶段环境下对患者教育十分重要，更应强调“控制体重、控制血糖、控制血压”在防治FLD中的重要性。