基于网状Meta分析中西医结合治疗宫腔粘连术后疗效的评价研究

朱英华，邓阿黎,2*，熊梦欣，余小莹

(1.湖北中医药大学，湖北 武汉；2.湖北中医药大学附属医院，湖北 武汉)

0 引言

宫腔粘连(Intrauterine adhesion，IUA)又称Asherman综合征，多继发于宫腔创伤性手术操作和术后宫腔感染，随着宫腔手术的增加呈逐年增长趋势[1]，已成为妇科常见病和多发病，严重影响女性生殖生理及身心健康。其主要临床表现为月经量少、痛经、闭经、不孕及流产等。目前宫腔镜下粘连分离术(Transcervical resection of adhesions,TCRA)已成为治疗宫腔粘连的首选方法，具有针对性的治疗效果。然而IUA患者经宫腔镜术后常出现再次粘连，复发率为3.1%-23.5%。据文献报道，重度宫腔粘连TCRA术后再粘连高达20%～62.5%[2]，如何促进子宫内膜修复和预防再次粘连成为治疗IUA的重要环节。目前治疗使用方法较多，如人工周期、球囊支架、防粘连剂等均取得一定临床疗效，但加强治疗效果不佳，再粘连机率较高，使用何种干预措施能够有效降低复发率是目前医学界研究的重要课题[3]。有研究表明中医药治疗宫腔粘连术后疗效优于单纯人工周期疗法，但多数文献研究仅针对两两药物对比的疗效分析，尚未有对同一临床试验进行不同中西医结合干预措施临床疗效的比较。鉴于此，本研究旨在运用网状Meta分析方法，整合直接与间接比较关系的临床相关证据，对中西医结合不同干预措施治疗宫腔粘连临床疗效的相关证据体汇总后进行综合统计分析并排序，筛选出不同治疗方案之间疗效的优劣性，得出最佳选择方案，进而为临床优化选择治疗方案提供参考价值与循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

运用计算机检索CNKI, VIP, Wan-Fang Data, CBM, Baidu Xueshu, Pubmed, Embase, Cochrane Library, Web of Science文献数据库中有关中西医结合宫腔粘连的随机对照试验研究。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词主要包括：宫腔粘连、宫腔镜手术后、子宫内膜损伤、月经过少、不孕症、中西医结合、中药周期治疗、中成药、中药子宫内灌注、中药灌肠、腹部理疗、中医药、随机对照等。英文检索词主要包括：Asherman's syndrome, Intrauterine adhesions,Infertility, Trauma to the endometrium, Amenorrhea, Integrated Chinese-Western medicine therapy, Hysteroscopy, Chinese medicine, Randomized Controlled Trial等。除外补充检索会议论文资源、相关系统评价/Meta分析，追查相关文献引用参考，检索时间均从建库至2020年6月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

纳入国内外关于中西医结合治疗宫腔粘连的临床随机对照试验(RCTs)。

1.2.2 研究对象

1)所有患者均有宫腔粘连的症状和体征。2)中医诊断标准符合《中医妇科常见病诊疗指南》、《中医妇科学》等相关诊断；西医诊断标准符合《妇产科学》、《中华妇产科学》及《现代宫腔镜诊断治疗学》等相关诊断标准。3)有流产、诊刮术、子宫肌瘤摘除术等宫腔操作史或宫腔感染史；宫腔镜检查确诊为宫腔粘连。

1.2.3 评价指标

临床总有效率(中医证候积分、月经恢复情况)；宫腔粘连评分；妊娠率等。

1.3 排除标准

对宫腔粘连诊断不明确或合并有其他疾病；非随机、无对照试验的研究；综述、摘要、个案报道、数据不完整、有误和重复发表文献；无明确的诊断标准及可用的结局指标；动物实验等基础研究。

1.4 文献筛选和资料提取

采用NoteExpress软件进行重复题录信息的查找并删除；合并不同数据库中的文献检索结果，由2名研究者独立进行阅读标题及摘要，剔除不符合纳入标准的相关文献，建立信息数据库并下载全文；然后采用事先设计的表格提取资料，完成“单个文献信息采集表”，提取的文献信息包括第一作者、发表杂志、研究样本量、病例数、干预措施、疗程、结局指标等，采取交叉核对并予以审核，如意见不统一，则讨论并由第3位评价员协商决定。

1.5 质量评价

根据Cochrane系统评价员手册5.1版中针对RCT的偏倚风险评价标准，将纳入的研究进行方法学质量评价。评价指标有：1)随机方法；2)盲法；3)分配隐藏；4)有无失访或退出；5)结局数据完整性；6)随访；7)意向性分析；8)基线可比性。完全满足上述标准，发生偏倚可能性最小，为A级；部分满足者，发生偏倚可能性中度，为B级，发生偏移可能性最大，为C级，由研究者进行判读并进行质量评价[4]。

1.6 数据录入

将不同的中西医干预措施分别用数字代替：1=人工周期+中药汤剂，2=人工周期+补肾活血中药周期序贯，3=人工周期+单一中成药，4=人工周期+中成药周期序贯，5=人工周期+中药宫腔灌注，6=人工周期+中药保留灌肠，7=人工周期+腹部外敷或理疗，8=仅人工周期序贯治疗，9=人工周期+综合治疗(如中药+灌肠+腹部理疗+针灸)，10=仅中药治疗，11=宫内灌注欣可聆。根据原始文献及数据提取成Excel表格，运用ADDIS1.16.8软件依次录入所有纳入研究的基本特征、研究时间、治疗措施、结局指标、不良反应及基线特征。

1.7 统计学方法

运用ADDIS1.16.8软件和Stata15.0软件network安装包及相关命令对治疗措施进行分析及数据处理，ADDIS软件通过相关指令调用基于贝叶斯MCMC(马尔可夫链-蒙特卡罗)算法进行随机效应模型的数据结果进行评估与处理，二分类资料以优势比(OR值)和95%置信区间(CI值)来作为疗效分析统计量，采用节点分析进行不一致性检验，若差异无统计学意义(P＞0.05)，采用一致性模型进行分析。PSRF(Potential Scale Reduced Factor,潜在尺度缩减因子)反映收敛性，接近于1或等于1时，则说明已达到较好的收敛效能，一致性模型分析结果可信度高。结合累计排序概率图对干预措施优劣排序，同时绘制出不同干预措施的网络关系图以及梯形表[5,6]。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检索文献428篇，经过逐级筛选最终纳入62个临床对照研究，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征与质量评价

纳入62篇研究中文文献，涉及8种中西医结合不同干预措施，3种其他干预措施，最早发表的于2005年[7]，最近发表的于2020年[8]，所有研究均采用随机分组方法。4篇文献为三臂研究[9-12]，其余均为双臂研究[7,8,13-68]。纳入宫腔粘连诊断标准参考《妇产科学》《中华妇产科学》《实用妇科内镜学》及《现代宫腔镜诊断治疗学》，宫腔粘连评分标准参考2012年美国妇

科腹腔镜医师学会及2015年中华医学会妇产科学分会等提出的宫腔粘连评分及分级标准，中医证候诊断标准参考《中医妇科学》、《中医诊断学》《中药新药临床研究指导原则》及《中医妇科常见病诊疗指南》等。共纳入5461例患者，治疗周期介于2-12个月，样本量范围为40-253例，纳入研究关注的结局指标主要为：临床总有效率、中医证候积分、宫腔粘连评分、月经恢复情况、妊娠率等。有29篇记录了随访，其中21篇[8,11,13-31]研究完整记录了妊娠率及妊娠结局，有4篇[16,23,30,31]记录了脱落与剔除，并具体描述了原因，有18篇[10-13,16,20-23,28,32-39]记录了是否存在不良事件的发生及具体事件。整体纳入文献质量尚可，纳入研究的质量评价见图2、图3。

2.3 网状Meta分析

2.3.1 一致性模型下临床总有效率的网状Meta分析

62项研究报道总有效率以OR为效应量，不同干预措施的网状关系分析结果见图4，图中点与点间连线说明对应的两种干预措施间有直接比较关系，无连线表明研究间无直接比较关系，可采用间接比较关系进行网状关联分析比较，线条越宽则表示两个干预措施对比研究频率越多[69]。针对纳入研究中临床有效率指标进行的一致性分析，收敛性检验显示，经过20000次迭代PSRF趋近于1，说明结果的稳健性较好，故使用一致性随机效应模型进行分析。网状Meta分析结果显示：中西医结合治疗IUA对比单纯人工周期治疗在临床总有效率方面显示出优越性(P＜0.05)；益真胶囊等中成药周期联合西药疗效最显著[5.08(1.63,18.90)]，其次为单一中成药联合西药治疗[4.37(2.70,8.15)]、补肾活血等中药周期联合西药治疗[3.98(2.79,5.52)]、单一中药汤剂联合西药治疗[3.91(3.09,4.94)]和针药综合治疗[1.40(0.40,6.37)]，中药宫内灌注、中药保留灌肠以及腹部理疗联合西药治疗疗效较次之。中药周期分段疗法联合西药较其他干预具有提高妊娠率、降低不良妊娠结局的疗效(P＜0.05)。不同干预措施比较结果见表1。

2.3.2 发表偏倚

针对临床总有效率、妊娠率指标绘制漏斗图，如图5所示。在两个结局指标的漏斗图中，图5-A纳入的有效率研究点基本呈对称分布，提示存在发表偏倚的可能性较小；图5-B纳入的妊娠率研究点分布不均匀，漏斗尖部不明显，说明研究中缺乏高质量大样本文章，提示存在一定的发表偏倚。

图2 纳入研究偏倚评价图

图3 纳入研究质量评价汇总

3 讨论

近年来宫腔粘连的发病率逐年递增，其发病机制和治疗方式的研究也越来越多，目前多认为IUA的发生与宫腔操作不当及感染有关[1]。主要治疗方法是宫腔镜下粘连分离术，术后配合人工周期等治疗方法，旨在恢复宫腔的正常形态，预防粘连复发，促进损伤内膜再生，尽可能恢复子宫的生殖功能。但宫腔粘连术后子宫内膜仍处于创伤期，在此期间治疗不当复发率高，再次手术费用昂贵，加重患者的经济负担[70]，而术后人工周期激素使用的剂量及疗程仍有争议，传统方案多选择低剂量的雌激素(2-3mg/d)治疗，近年来有学者认为短期大剂量雌激素修复子宫内膜的疗效优于小剂量雌激素[71]，但连续3个月的大剂量雌激素可使体内外源性高雌激素的环境风险增加，不良反应明显高于低、中剂量，且尚无远期数据对其安全性进行验证。应用宫内节育器、球囊导尿管植入、血管扩张剂、透明质酸钠、羊膜制品、干细胞治疗等手段，疗效不一，难形成统一标准，一项来自于Kuan-HaoTsui等人针对宫腔粘连综合治疗的回顾性分析研究表明[72]，多种治疗措施的联合使用可获得更好的疗效和妊娠结局。近年来多项研究表明中西医结合的多种干预治疗宫腔粘连均取得了较好的临床疗效，尤其针对有生育要求的患者，具有提高妊娠率等作用[73]，为推进中医药在IUA中的治疗应用，寻求更加理想可行的治疗方案，将多种中西医联合干预措施进行网络荟萃分析，以期形成相对标准的治疗体系，提高临床总体治疗效果。

图4 不同干预措施有效率的网状关系

根据宫腔粘连临床症状可将其归属于祖国医学“不孕”、“闭经”、“月经过少”等范畴。中医学认为，肾为天癸之源、冲任之本、气血之根，肾气充盛，使得子宫气血满盈，月经得以来潮，而肾气衰弱，天癸渐竭，则月经停闭；现代医学诸多宫腔操作手术均能使胞宫与冲任二脉受损，导致胞宫与胞脉气血运行失常，瘀血留滞，引发诸证。周璐等[48]认为宫腔粘连术后以肾精亏虚为本，瘀血留滞为标，且具有周期性规律，对症补肾活血治疗的同时，应针对整个月经周期肾精阴阳消长、气血盈亏的变化，在月经后期、月经前期以及月经期不同阶段选用不同的治则和方药，以调整“肾-天癸-冲任-胞宫”间的平衡，从而调整妇女月经、生殖问题。张云等[74]在研究活血化瘀法防治IUA复发机理中发现，损伤的子宫内膜修复过程中经历炎症反应、组织形成、组织重塑和血管形成四个不同的阶段，结果表明活血化瘀方药是防治宫腔粘连再形成的关键，补虚方药是促进子宫内膜恢复的根本。刘思南[11]总结导师治疗宫腔粘连的经验以“消积活血调周”为法，自拟消积活血调周方，按照月经周期调整用药，结果显示中西医结合周期治疗组总有效率93.33%，单用人工周期治疗组60.00%，治疗组总体疗效优于对照组。张蔚苓等[75]采用补肾活血周期疗法，经后期以补肾填精为主，采用女贞子、菟丝子、覆盆子、沙苑子等补肾填精；经前期，阳长阴消，以补肾阳为主，常用熟地、巴戟天补肾助阳，桂枝温阳通经；经期，祛瘀生新，因势利导，以活血祛瘀生新为法，常用当归、川芎、桃仁、路路通、蒲黄等化瘀通络。治疗3个周期，能显著降低中医症候积分及粘连评分，改善子宫内膜厚度。刘玲[23]分析刘丽荟教授补肾活血验方总结应用仙子、仙芪益真胶囊对术后子宫内膜修复治疗，其有效性及安全性结果显示研究组总有效率为90%，对照组总有效率为70%，在增加患者月经量、改善月经色质、改善中医症候、降低患者宫腔粘连评分、增加子宫内膜厚度、降低子宫动脉血流阻力指数、降低不良反应等方面均优于仅使用人工周期疗法 (P＜0.05)。

图5 不同干预治疗宫腔粘连疗效比较漏斗图

综合网状Meta分析所有纳入的文献结果显示中西医联合干预措施对于治疗IUA患者均有一定疗效，总有效率方面多优于对照组，差异有统计学意义。表1分析表明使用中西医周期疗法均较其他方案治疗疗效显著，效应量分别为[5.08(1.63,18.90)]、[3.98(2.79,5.52)]。是否能恢复子宫的生殖功能，提高妊娠率是临床医师所关心的，本研究中有21篇文献，以2年内妊娠率为结局指标随访并记录数据，其结果与张苗苗等[76]对1035例患者中西医结合治疗IUA术后妊娠结局的Meta分析结果较一致。补肾活血中药序贯联合人工周期治疗较其他干预具有显著提高妊娠率、降低不良妊娠结局的疗效(P＜0.05)，表明中西医结合改善IUA术后患者妊娠结局可能与中药序贯治疗具有促进卵泡发育、改善卵细胞质量、改善子宫内膜容受性、改善盆腔微循环的作用有关，从而可整体上调理子宫和卵巢功能，促进子宫内膜的生长修复和月经周期的恢复[77]。

本研究广泛收集相关文献，通过对文献梳理及数据挖掘分析，得出中成药周期疗法结合人工周期治疗宫腔粘连术后临床疗效最显著的结论，但未分析具体病证及用药，纳入的文献质量中等，高质量研究较少可能会对结果产生偏倚，还需医者参考治疗方案时结合患者自身情况辨证施治，同时以后在原始试验研究设计时参考中医药RCT试验CONSORT报告标准，使研究内容规范化及标准化，从根本上避免中医药临床随机对照试验发表偏倚风险的发生，为指导中医药临床提供更加可靠的循证依据[78]。

表1 不同干预措施比较结果