维生素D缺乏与冠心病关系的研究进展

王园园，崔建国，马 慧，张清潭*

（滨州医学院附属医院老年医学科，山东 滨州 256600）

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)是以动脉粥样硬化病变为基础的一组疾病,也是临床上老年患者中常见的一种心肌缺血型心脏病。由于动脉粥样硬化斑块形成的复杂性和多变性,治疗应该针对多个关键环节联合用药。近年来，对动脉粥样硬化病变形成病理生理机制的深入研究和大量循证医学证据的获取使得冠心病药物治疗取得了重要的进展[1]。越来越多的证据表明，维生素D缺乏是冠心病的危险因素，影响了冠心病的患病率及死亡率，在评估冠心病危险分层中有预测价值[2]。

1 维生素D

1.1 维生素D的来源及代谢

维生素D除了1 0%～2 0%从食物中摄取之外，80%～90%是通过紫外线对皮肤的照射由7 脱氢胆固醇转变而来，然后在肝脏通过25 羟化酶转变成25 羟维生素D3，再经过肾脏及肾外组织（如心肌、血管等）1α 羟化酶的作用，形成具有生物活性的1，25 二羟维生素D3。在血液中维生素D及其代谢产物与维生素D结合蛋白结合形成复合物被运送至靶细胞，通过维生素D受体调节靶基因转录从而调控细胞的增殖、分化与凋亡。

1.2 维生素D受体

维生素D受体在本质上是核受体超家族中的一种配体依赖性核转录因子，其介导的生物学作用具有高度的细胞特异性，不同组织细胞中维生素D受体靶基因差异较大。维生素D受体在整个心血管系统中广泛分布，血管内皮细胞上的维生素D受体激活血管内皮生长因子基因启动子区域的反应元件从而影响血管生成。

2 维生素D缺乏与冠心病的研究现状

2.1 维生素D缺乏的发生率及在冠心病的作用机制

根据美国内分泌学会指南，人血清中25 羟维生素D3含量小于10 ng·ml-1为严重缺乏，11～20 ng·ml-1为缺乏，21～29 ng·ml-1为不足，大于30 ng·ml-1为最佳[3]。最近的流行病学研究表明，全世界50%人口为维生素D不足，约10亿人面临维生素D缺乏的问题[4]。在冠心病患者中维生素D缺乏更加普遍，一项经冠状动脉造影确诊为冠心病研究显示，80%的患者为维生素D缺乏，25 羟维生素D3的平均水平仅为14.89±9.1 ng·ml-1[5]。维生素D通过与巨噬细胞及T细胞等免疫细胞上的维生素D受体结合延缓炎性反应促使的动脉粥样硬化斑块的发生、发展，其作用机制可能涉及以下几个方面[6-7]：⑴1，25 二羟维生素D3可以抑制巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白胆固醇来减少泡沫细胞的形成；⑵维生素D可以刺激内皮细胞产生内源性抗动脉粥样硬化因子一氧化氮（NO），防止氧化应激及内皮细胞凋亡发生，改善内皮细胞功能，抑制促炎因子的分泌；⑶维生素D可通过抑制前列腺素和环氧合酶，上调抗炎细胞因子，减少细胞因子诱导粘附因子的表达，降低基质金属蛋白酶 9以抑制炎症；⑷维生素D缺乏可能促进冠状动脉钙化，增加动脉的僵硬度，而动脉僵硬度是全身动脉粥样硬化的早期标志；⑸1，25 二羟维生素D3可以减弱血小板的激活和血管细胞粘附因子 1和基质金属蛋白酶 1在内皮细胞的表达。

2.2 维生素D缺乏与冠心病关系的相关临床研究

在冠脉造影正常或近正常的心绞痛患者中，发现维生素D缺乏与冠状动脉慢血流、内皮功能障碍、亚临床动脉粥样硬化独立相关[8]。Syal等[5]研究发现，在冠状动脉造影证实存在血管病变的患者中，与25(OH)D3＞20 ng·ml-1相比，25(OH)D3 ＜20 ng·ml-1在两或三支血管病变和弥漫性血管病变的患者中更为普遍(53%vs.38%，P=0.03；56%vs.38%，P=0.03)。此外，在25(OH)D3水平较低的患者中，涉及的冠状动脉血管病变数也较高(1.78±0.76vs.1.24±0.43,P=0.05)。Leong L.Ng等[9]对1259例急性心肌梗死患者随访观察550天，证明：维生素D水平是急性心肌梗死后主要不良事件，如心衰住院率、急性心肌梗死复发的预后指标，25(OH)D3 ＞7.3 ng·ml-1时，风险降低约40%。第三次美国健康与营养检查调查(the Third National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES Ⅲ)显示，与25 羟维生素D3值小于10 ng·ml-1的老年人相比，大于40 ng·ml-1的老年人死亡风险低45%(HR,0.55； CI,0.34～0.88)，其中心源性死亡风险降低尤为明显[10]。James L[11]等对14261名患者检测维生素D浓度，进行多元logistic回归分析发现，维生素D缺乏是全因死亡率的一个强有力的独立预测因子（OR,2.64；CI,1.901～3.662）。Zittermann[12]等进一步研究发现，维生素D水平在30～50 ng·ml-1时，心源性死亡风险最低。当然，观察性研究不能证明低25 羟维生素D3水平是导致更高死亡率的原因，还有如行动不便、营养不良、肥胖等其他潜在危险因素。

3 维生素D缺乏与冠心病的危险因素

3.1 维生素D缺乏与年龄、性别

一项对1478例居民的调查研究显示，济南城镇居民普遍存在维生素D缺乏或不足，以老年人群及其女性较为严重[13]。老年人容易出现维生素D缺乏，其最常见的原因是皮肤对紫外线的响应能力降低了，其次是户外运动减少了。如果肝肾功能不全，那么维生素D在体内的转化和重吸收过程也将受到阻碍。另外，由于绝经期或老龄化的骨量丢失，对维生素D和钙的需求量也相应地增大。

3.2 维生素D缺乏与肥胖

美国的一项横断面研究表明，肥胖人群中维生素D缺乏的风险是正常人的2倍[14]。肥胖作为一种慢性、长期、低强度炎症状态，已经被证明与维生素D缺乏密切相关。一方面，维生素D缺乏不仅干扰对脂肪生成转录因子的抑制，还可能干扰瘦素的功能，导致脂质过度积累、脂肪细胞肥大和继而引起的炎症；另一方面，超重的人可能更喜欢室内活动，接受了更少的阳光照射，导致维生素D的合成减少，并且多余的脂肪组织可以吸收和贮存维生素D，使循环维生素D减少，降低了维生素D的生物利用度。肥胖人群的血浆甘油三酯及胆固醇常升高，有研究表明，维生素D缺乏还与脂质谱受损相关[14]。

3.3 维生素D缺乏与高血压

一项长达4年随访研究显示，与维生素D＞15 ng·ml-1的女性相比，维生素D＜15 ng·ml-1的女性发生高血压的风险高出了3倍，在男性中差别更加明显[15]。从动物实验到临床试验，大量证据表明，维生素D通过肾素 血管紧张素 醛固酮轴负反馈调节血压。被敲除维生素D的小鼠增强了肾素的表达，增多了血管紧张素Ⅱ的产生，从而出现了血压升高和心室肥厚[16]。在高血压患者中，骨化三醇通过下调血管紧张素受体亚型1和抑制氧化应激来保护肾血管功能[17]。然而，Antoine Cremer等[18]对高血压患者进行历时2年的前瞻性研究显示，尽管80%的患者25 羟维生素D3＜25 ng·ml-1，但是25 羟维生素D3水平与收缩压、舒张压、肾素、醛固酮无显著相关性。

3.4 维生素D缺乏与糖尿病及糖耐量异常

胰岛β细胞上存在维生素D受体，维生素D参与了体内葡萄糖代谢，其缺乏促使葡萄糖调节异常并增加2型糖尿病的患病风险，机制包括胰岛素抵抗、β细胞功能受损和糖耐量受损[19]。并且有研究进一步表明，血清25 羟维生素D3水平每升高4 ng·ml-1,2型糖尿病的患病风险降低4%[20]。维生素D缺乏还与糖尿病并发症相关，如神经病变和视网膜病变[21]。一项对2607名糖尿病患者随访8.5年的开放队列研究显示，血清25 羟维生素D3还是2型糖尿病患者未来患冠心病的独立预测因子[22]。

4 结 语

维生素D缺乏与冠心病的传统危险因素密切相关，两者相互影响，共同促进心血管疾病的发生、发展。维生素D缺乏作为可改变的危险因素，对其深入认识并实施早期治疗干预，可能会延缓冠状动脉病变的进展，综合控制各种危险因素，对于冠心病的预防和改善预后极为重要。未来的研究应着重如下方面：维生素D及代谢产物的相关基因的有关研究；维生素D对冠心病相关病理生理及药理学研究；维生素D对冠心病预防和治疗的最佳剂量。