药物性肝损伤研究及治疗进展

党中勤 徐璐一 李梦阁

1.河南省中医院肝病科 (河南 郑州，450002) 2.河南中医药大学第二临床医学院

药物性肝损伤(DILI)是指患者在服用中药、西药、保健品等而引起肝脏损伤的一类疾病。因为药物本身或其代谢产物不同而肝损伤的程度亦不同，急性肝损伤最常见，病情迁延可形成慢性肝损伤，严重者可致肝衰竭甚至危及生命[1]。目前，DILI分类仍不明确，根据发病机制可分为固有型、代谢异质型、过敏型。根据病理类型可分为肝细胞性肝炎、胆汁淤积性肝炎、混合性肝炎[2]。研究表明目前常用且明确可以引起DILI的药物已经超过1 100种,已成为一项重点关注的世界医疗安全问题[3]。相关流行病学研究显示[4]，DILI年发病率为每10万居民中有14～19例,占整个药物不良反应的10%～15%,死亡病例数位居世界第五。在美国和欧洲,DILI已超过病毒性肝炎成为发生急性肝衰竭的主要原因[5]。本文综合相关文献,重点介绍DILI的发病机制、临床表现和治疗方法,以加强对DILI认识,提高临床诊疗水平。

1 DILI的发病机制

1.1 药物直接肝毒性 研究显示，经肝脏代谢50%以上的药物要比其他药物更易致肝损伤。肝脏是药物代谢的重要器官，亦是药物毒性产物产生的主要场所。药物经过Ⅰ相(活性药物形成)、Ⅱ相(结合或解毒)及Ⅲ相(排泄) 反应代谢[6]。通常，毒物经过肝脏解毒作用而失活，但产生的毒物数量远超肝脏解毒功能或无该毒物的解毒功能时，能改变细胞功能，导致肝细胞损伤，最终引起细胞凋亡或坏死。最常见的就是对乙酰氨基酚的肝毒性，其在治疗量时是无毒性的，当过量时可使肝细胞胞质内和线粒体内的谷胱甘肽损耗并产生肝毒性，其代谢产物 N-乙酰醌亚胺就是毒性产物[7]，能直接损伤肝细胞，损伤严重的肝细胞通过胞内应激原级联放大效应，协同促凋亡蛋白的作用，进一步导致线粒体膜通透性改变，从而引起肝细胞死亡[8]。

1.2 药物特异质肝毒性 特异质肝毒性主要是免疫相关性损伤，也被称为间接性损伤，在部分特异性个体中出现，发病率极低。患者的CYP酶基因多异常，最终导致基因产物(多为药物代谢酶)功能下降，而引起药物和代谢物储存积蓄于体内损伤肝脏。目前认为特异质性DILI多由药物代谢相关酶缺损、活性低及免疫应答异常所致。临床最常见的药物是抗微生物剂，如阿莫西林、硝基呋喃糖、磺胺甲噁唑、环丙沙星和异烟肼，可以激活体液免疫完成免疫应答，进一步造成肝细胞损害。特异性肝毒性的发生与剂量无关，服药后不会即刻发生，损害不重复出现，其发病与宿主受体遗传变异、免疫应答和代谢途径异常有关，其他理论包括半抗原假说、非免疫性炎症反应以及药理学相互作用等[9]。

1.3 线粒体损伤机制 线粒体损伤是肝细胞坏死型 DILI主要原因。线粒体是物质氧化和能量转换场所，是除细胞核外惟一含有DNA的细胞器。线粒体在机体的氧化和调节细胞凋亡中起主要作用。线粒体损伤可通过促使药物堆积，阻止电子传递，脂肪酸过氧化及抗氧化物的消耗等机制造成细胞死亡。众多研究表明，药物及其代谢产物可促使线粒体产生大量活性氧，进一步导致线粒体功能受损[10]。药物对线粒体的损伤是多途径、多机制、多靶点共同作用的。研究发现：线粒体超氧化物酶歧化酶2及谷胱甘肽过氧化物酶1基因与胆汁淤积或混合型 DILI患者的易感性密切相关[11]，表明线粒体基因多态性亦与DILI发病相关，但尚需更多的研究给予证实。

2 药物性肝损伤的临床表现

DILI可以是无症状肝功异常或急、慢性肝损伤。临床上可表现为非特异性症状，如恶心、乏力、腹痛，或特异性肝损伤症状，如黄疸、瘙痒、肝性脑病、腹水。此外，特异性肝毒性患者还可出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚者DRESS综合征。多数为自限性，较少发展为慢性。DILI常见的临床表现如下：①胆汁淤积：多为一过性，与剂量密切相关。患者多表现为黄疸，但该症状有自限 性，药物停用后一般十余天消失或减轻；而一旦继续使用，症状可再出现，组织活检没有炎症只有胆汁淤积。②急性肝炎：在药物使用7～28 d内出现，可持续数周或数月，和剂量大多无明显的相关性，同时伴有体温上升、皮疹等，再度用药可再发生，组织活检可提示炎症即肝内淤胆。③亚急性肝衰竭；临床表现以肝炎多见，于中毒后1周最明显，然后进展为肝衰竭、肝性脑病，甚至严重凝血障碍。

3 DILI的治疗

3.1 停用和清除相关药物 发生肝损伤时应及时停用可疑和相关药物，立即清除和排泄体内药物。Fisher等[12]最新研究表明，DILI一旦确诊，应及时停用肝损伤相关性药物，尽可能避免使用属于同一生化家族的药物，并及早治疗。这对DILI预后起至关重要的作用。大多数患者停药后可恢复，少数发展为慢性，极少进展至肝衰竭。清除体内药物可通过催吐、洗胃、导泻、利尿等方法，必要时进行血液透析或灌注、腹腔透析、血浆置换等方法[13]。

3.2 一般治疗 卧床休息，避免体力活动，清淡饮食，适当补充高蛋白易消化食物，补充各种维生素及微量元素，同时注意维持水、电解质及酸碱平衡，以加强药物排泄。避免再次使用致肝损伤药物或进行激发试验。密切监测肝功能、凝血等指标。

3.3 西医治疗

3.3.1 解毒药物的应用 乙酰半胱氨酸、硫普罗宁、谷胱甘肽、葡醛内酯因含巯基可结合毒性产物而对肝脏有解毒作用。硫普罗宁在人体内经酰氨酶水解生成甘氨酸系脂肪族氨基,其与人体嘌呤类核苷酸的合成有关,能够促进肝细胞再生[14]。还原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸构成的三肽,其所含巯基可保护肝细胞膜,促进代谢、解毒、排泄胆汁并清除自由基,增强肝细胞膜的稳定性,起到保肝作用，同时还可减轻氧化应激对肝脏组织学的影响,参与体内糖类代谢及三羧酸循环,而增强肝脏氧化、还原及水解能力[15]。

3.3.2 保肝利胆退黄药物应用 当患者出现转氨酶升高或白蛋白降低、胆汁淤积等肝功能受损等征象时，可酌情予保肝退黄药。可选择的治疗药物有抗氧化剂(促进反应性代谢产物清除)、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂。轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻可用水飞蓟素[16]，炎症较重可用双环醇[17]。研究表明，S-腺苷蛋氨酸可提高胆汁淤积型DILI 疗效。甘草酸二铵肠溶胶囊、异甘草酸镁是甘草酸的第4代制剂，目前我国 CFDA批准可治疗急性DILI，用于治疗ALT急剧升高的急性肝细胞型或混合型DILI，能有效减轻炎性细胞浸润、肝细胞变性坏死[18]。熊去氧胆酸有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用，可缓解患者疲劳和瘙痒感，用于胆汁淤积性DILI[19]。

3.3.3 糖皮质激素类药物的应用 主要用于免疫反应介导的药物反应，但并非所有的过敏反应都对糖皮质激素敏感。研究表明早期用小剂量糖皮质激素治疗有重症倾向的DILI患者，能够保护肝细胞膜，增强肝脏解毒功能，可较快控制病情发展，缓解症状，降低重症肝炎发生率[20]。2014年美国胃肠病学会提出的DILI指南指出，糖皮质激素可用于药物引起的肝衰竭治疗，但很少有证据支持它，且目前尚缺乏随机、对照临床试验。短期激素冲击或规律减量可有效降低胆红素及转氨酶水平，但因激素应用可导致多种严重并发症，临床应用糖皮质激素应选择合适治疗时机，严格把握适应证。

药物选择和联合一般原则是:①病情较轻的患者通常选用1种抗炎保肝药物即可;②如需联合用药，应当结合不同药物所致DILI发病机制的特点选用抗炎保肝机制不同的药物进行联合治疗,但联用通常不应超过2种药物[21]。

3.3.4 人工肝支持治疗的应用 人工肝支持治疗在药物性肝病治疗中已取得显著疗效,甚至优于急性病毒性肝功能衰竭的治疗。其目的是及时减少体内的毒性药物和毒性代谢产物，减少炎症介质，减轻“炎症风暴”，提高救治成功率[22]。非生物型人工肝支持治疗主要用于清除毒性药物和各种毒素，包括血液透析、血液滤过、血浆置换等。血浆置换还能补充白蛋白、凝血因子等生物活性物质。不仅解毒，还可提供生物转化、生物合成等功能,更好地代替功能衰竭的肝脏，降低患者在等待移植过程和移植后危险期的死亡率，为肝细胞再生赢得时间。人工肝治疗广泛用于肝功能衰竭、重型肝炎、高胆红素血症、肝肾综合征等。

3.3.5 肝移植的应用 肝移植被认为是药物性肝衰竭最有效的治疗方式。重症药物性肝病导致肝衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时,亦可考虑作肝移植。中毒与药物性肝衰竭，肝移植后生存率较高，为60%～90%。对于合并肝性脑病或严重凝血障碍的肝衰竭、失代偿期肝硬化，可考虑肝移植[23]。

3.4 中医治疗

3.4.1 单味中药治疗 中药五味子不仅有补肝益肾、益气养阴之效,而且其中五味子乙素能显著降低ALT、AST、ALP水平,还能增加肝细胞内蛋白质合成，促进肝细胞修复再生[24]。长期临床用药中发现,五味子相关制剂有明确降低血清ALT作用，被广泛用于治疗各类肝病引起转氨酶升高[25]。丹参有很强的抗氧化能力，吴百灵[26]以CCl4诱导大鼠急性肝损伤,并予丹参灌胃治疗,结果显示丹参可抑制ALT、AST酶活性增高并提高超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低丙二醛(MDA)含量。这种保护肝细胞作用的机制之一是其有显著抗脂质过氧化作用。Chen等[27]以天花粉为保护药物，实验采用3种提取手段乙酸乙酯部分、正丁醇部分以及两者混合部分提取天花粉，并通过体内体外来进行实验对比哪种对CCl4急性肝损伤有更好的修复作用。具体的从自由基清除能力、还原能力、细胞毒性效应及其他生化指标来进行评估。总体结果来看，正丁醇提取部分对抗肝脏氧化损伤有较好的潜力。刘伟等[28]建立雷公藤多苷致小鼠肝损伤模型,研究阿魏酸钠(SF)对其所致肝损伤的影响,结果显示与雷公藤多苷组相比,小、中剂量SF对雷公藤多苷所致小鼠肝损伤无显著性差异，但大剂量组SF能显著逆转血清ALT及AST升高。

3.4.2 中药复方治疗 吴桂生[29]研究表明柴胡疏肝汤可显著降低患者血ALT、AST及TBil含量。方中茵陈清泻肝胆使肝细胞肿胀、脂变及坏死程度减轻，参与酶的组成，调节酶的活性，促进肝细胞增生。陆秋静等[30]主张用六经辨证论治体系分析DILI，认为该病当属阳明湿热兼证，即阳明湿热兼太阴血虚范畴，给予清泄阳明、温补太阴之法，治以黄芪芍药桂枝苦酒汤，方中苦酒即陈醋，可达去阳明湿热之效，余兼证皆随证选取伤寒经方治之，疗效显著。邹士辉[31]将120例DILI患者随机分为对照组与治疗组各60例，对照组给予西医常规保肝药物治疗，治疗组予茵栀黄颗粒治疗，两组疗程均为8周，结果显示治疗组在肝功能改善方面明显优于对照组(P<0.05)。林辉等[32]研究一贯煎合丹参对CCl4慢性肝损伤大鼠的治疗作用，结果发现模型组及各药物组与空白组相比AST、ALT显著升高，SOD显著降低，MDA显著升高，各药物组中以一贯煎合丹参组效果最好。

3.4.3 中医外治法 目前对DILI外治法的研究主要围绕刺激穴位以及中药灌肠两方面，疗效显著，且有使药物在肝外通过肠黏膜充分吸收、不增加肝脏负担等优点，对存在胃纳减退等不同程度的消化道症状的DILI患者尤为适宜[33]。言枫等[34]探讨经皮穴位电刺激对雷公藤甲素致大鼠急性肝损伤的保护作用，发现经皮穴位电刺激“足三里”各组大鼠与模型组比较，肝功能等指标明显降低或呈降低趋势，经皮穴位电刺激对大鼠肝细胞有一定保护作用。中医外治法需在中医基础理论上辨证施治，方取得一定疗效，其机制有待进一步研究。

目前，随着社会不断发展进步，人们接触肝毒性物质的机会逐渐增多，DILI的发病率也逐渐增高。DILI是多种肝脏疾病的的起始环节，对其进行早期干预，防止其进一步发展成重型不可逆转的肝病有重要意义。但迄今仍缺乏对DILI特异治疗，主要以预防为主，治疗为辅。在使用药物前，应详细询问患者病史、药物过敏史、药物不良反应史等，对于肝功能不良患者、老年人及儿童，应慎用或减量使用具有肝毒性药物，选择合适药物及剂量，密切监测患者的肝生化指标。相信随着对肝损伤疾病的进一步研究，将有利于开发更多更有效的中药制剂，为患者提供更有效、经济的治疗药物和方案。