慢性心力衰竭患者血清同型半胱氨酸水平与心房颤动的相关性研究〔1〕

邱海桂，谭华清，唐湘宇，曾淑敏

(娄底市中心医院，湖南 娄底 417000)

血清同型半胱氨酸(Hcy)在正常人体中含量少，成人血清中Hcy的正常范围为5～15 μmol/L，高于上限时为高同型半胱氨酸血症(HHcy)。近年来Hcy逐渐成为国内外心脑血管疾病研究的一个热点。研究发现[1]，HHcy可以作为心血管病的独立风险因子。Hcy致病主要是由于激发了机体氧化应激反应[2-3]，产生氧自由基诱导生成多种介质损伤心肌细胞，导致心房重构[4-5]，同时促进炎症反应[6]，参与慢性心力衰竭及心房颤动(以下简称房颤)的发生发展。国内外相关文献报道[3，7]，血清Hcy水平在房颤患者中升高，表明血清Hcy可能参与房颤发生发展的过程。同时还有研究显示[4]，血清Hcy水平升高是房颤患者发生心脑血管病的危险因素之一，与房颤的预后具有相关性。临床上心力衰竭随着心肌损害可能会出现房颤，而房颤可能加重心力衰竭，两者并存，形成恶性循环，严重影响患者生活质量及预后[7]。新发房颤是心力衰竭患者全因死亡率的独立预测因子[8]。早期评估慢性心力衰竭患者发生房颤风险的研究少见，临床标准至今尚未完全明确，血清Hcy可能与房颤及心力衰竭均具有相关性。本研究通过观察慢性心力衰竭、房颤及慢性心力衰竭合并房颤患者的血清Hcy水平，初步探讨血清Hcy水平与慢性心力衰竭患者发生房颤的相关性，为临床提供指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年5月—2018年10月在我院心血管内科住院部及门诊就诊的患者208 例，慢性心力衰竭并房颤患者(A组)、慢性心力衰竭并窦性心律患者(B组)、房颤无慢性心力衰竭患者(C组)及无慢性心力衰竭无房颤患者(D组)各52 例。A组男31 例，女21例，年龄(66.33±7.92) 岁；B组男29 例，女23 例，年龄(67.42±7.60) 岁；C组男30 例，女22 例，年龄(66.98±7.35) 岁；D组男29 例，女23 例，年龄(67.51±7.21) 岁。四组患者性别、年龄、饮酒史、吸烟史等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均对本研究知情并签署知情同意书，且经医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：慢性心力衰竭诊断标准参考2014年中华医学会心血管病学分会《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[9]，选择心功能分级为NYHAⅡ～Ⅲ级者；房颤患者选择非瓣膜病变引起的、经既往或入院时常规心电图和(或)24 h动态心电图确诊的患者；慢性心力衰竭并房颤患者符合慢性心力衰竭与房颤标准，同时慢性心力衰竭病史在房颤之前。排除标准：控制欠佳的高血压病及糖尿病患者；严重瓣膜病变及瓣膜置换术者；各类急、慢性炎症性疾病及严重肝肾功能不全、电解质紊乱者；免疫缺陷性疾病、甲状腺疾病、白血病、严重及恶性贫血、恶性肿瘤者；长期大量饮酒，营养不良者；最近有过大型手术外伤史及血栓栓塞史者；过去3 个月内服用叶酸和维生素B及其他可能影响Hcy水平药物者。

1.3 方法

所有研究对象均于入院24 h内空腹8～12 h采集肘静脉血液2 mL，采用酶循环法测定血清Hcy水平。样本要求：血清无溶血、黄疸；采集前应禁食8～12 h，且在30 min内进行血清分离(用XZ-P6离心机离心5 min)，抗凝剂选用乙二胺四乙酸(EDTA)；分离后血清样本应冷藏或冷冻保存。检测采用二步法。第一步：取符合上述样本要求的样本13 μL，加入240 μL试剂1，在37 ℃条件下孵育300 s；第二步：300 s后加入60 μL试剂2，等待150 s后记录吸光度值A1(主波长340 nm，副波长700 nm)，再次等待150 s后记录吸光度值A2。通过标准液吸光度的差值、标准液浓度-吸光度工作曲线的建立得出相应的浓度值。心脏超声心电图由南华大学附属娄底医院心脏彩超室专业医生采用美国GE Vivid E9彩色多普勒超声诊断仪，使用频率为3.0～5.0 MHz的M5S成人探头，患者于安静状态下取左侧卧位，选择胸骨旁左心长轴切面测量左房内径(LAD)。

1.4 统计学方法

2 结 果

四组相关生化指标(血糖、血脂、心肌酶谱)以及心脏超声参数(左室内径、室间隔)比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。以A组为例，A组中血清Hcy与LAD呈正相关(r=0.332，P=0.032)，差异有统计学意义(P<0.05)。LAD及Hcy水平均示D组0.05)外，其余各组间比较，差异均具有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表1 四组生化指标及心脏超声比较

表2 四组LAD和Hcy水平比较

以A组为例进行分析，血清Hcy的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.724，95%的可信区间为0.615～0.833(P<0.01)(见图1)。

图1 A组患者血清Hcy水平的ROC曲线图

3 讨 论

慢性心力衰竭是大多数心血管疾病在终末期的表现，亦是心血管疾病的主要死亡原因。心房颤动是临床常见的一类心律失常。慢性心力衰竭随着病情进展，心肌出现新的损害，会伴发不同类型的心律失常，其中房颤所占比例最高。慢性心力衰竭与房颤有相似的疾病基础，临床上心力衰竭可触发房颤，同时房颤又可加重心力衰竭的程度。慢性心力衰竭并发房颤的机制尚不明确，可能机制[10-11]如下。第一，心房扩张引起结构-电反馈。心房容量及压力负荷增加引起心房扩张，导致心房传导速度异常、不应期缩短、频率适应性降低或消失、复极离散度增加等变化，诱发心房的电重构，而电重构又能进一步引起结构重构。第二，神经内分泌改变。心力衰竭患者交感活性加强引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活，促使血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平升高。而AngⅡ能增加胞内钙超负荷，引起心房发生电重构，AngⅡ还可以刺激心房组织中相关纤维化因子的表达，促使心房的纤维化导致心房的结构重构。第三，细胞外基质纤维化。心力衰竭患者心房心肌细胞的凋亡最终导致心肌组织的纤维化，影响心房的传导性，诱发房颤的发生。综上所述，心房重构参与了慢性心力衰竭并发房颤的过程。有研究[12]发现心房内径与心律失常发生率呈正相关。本研究中两组LAD水平比较，差异有统计学意义(P<0.01)，与既往研究结果[13]相似。多项研究[14-16]表明，血清Hcy水平与氧化应激损伤有关，Hcy致病可能是通过激发机体产生氧化应激反应所致。Lin等[17]对14 例慢性房颤患者心脏直视手术过程中右心耳的线粒体进行研究，发现线粒体中存在大量的细胞活性氧(ROS)，造成心房肌细胞的结构发生改变，维持房颤的发展。Dudley等[18]通过对猪心房行快速起搏诱发房颤，对模型猪心脏组织中的氧自由基进行检测及研究，结果发现氧自由基在左心房与左心耳内均有增加。本研究显示A组、C组血清Hcy水平均高于D组，差异有统计学意义(P<0.01)，结果符合氧化应激反应参与房颤发生发展过程。相关研究[19-20]表明心房间质纤维样变是心房结构重构的重要特征，主要由炎症反应及氧化应激反应所致。本研究A组血清Hcy水平与LAD呈正相关，差异有统计学意义(r=0.332，P=0.032)。研究报道[21]：当有一定临床价值、诊断的准确性较高时，ROC曲线下面积为0.7～0.9。本研究对A组血清Hcy水平进行ROC曲线分析，结果显示曲线下面积为0.724，提示诊断具有较高准确性。

综上所述，心房重构参与了房颤发生及维持过程。慢性心力衰竭患者血清Hcy与房颤具有相关性，对慢性心力衰竭患者发生房颤具有较高的诊断价值，其机制可能是其通过氧化应激反应影响心房重构实现，但是具体机制尚未完全明确，有待在以后的研究中进一步验证。