乳腺癌PET影像组学研究进展

张宇帆，刘建井，李小凤，徐文贵

天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室，天津 300060； *通讯作者 徐文贵 wenguixy@163.com

乳腺癌是女性常见的癌症之一。最新癌症统计报道乳腺癌占女性新发癌症病例的28.7%，远超过其他癌症[1]。乳腺癌是一种具有高度异质性的恶性肿瘤[2]，因此，早期诊断、分型和精确预测其疗效及预后具有重要意义。PET/CT 显像是集功能代谢与解剖形态影像为一体的技术，不仅可以发现乳腺癌原发灶，还能全面评价区域淋巴结状态，探测远处转移，进行准确的临床分期；此外，PET/CT检测乳腺癌复发的敏感度及特异度为95%以上，明显优于其他影像检查[3]。18F-FDG PET/CT 已广泛应用于乳腺癌诊断、分期、疗效评估以及随访监测[4-5]。影像组学作为新兴的研究方法，借助现代计算机技术，从影像图像感兴趣区中高通量提取出图像数字特征，以用于表征肿瘤显像和肿瘤内部异质性。近年，PET影像组学已广泛用于肿瘤研究，在预测乳腺癌组织学分型、分子分型、疗效及预后中具有重要的应用价值[6]。本文拟对PET影像组学在乳腺肿瘤应用中的研究进展做一综述。

1 PET影像组学的发展

随着影像采集设备硬件水平的提升和采集技术的发展，影像设备所生成的图像数据量越来越大，既往对图像数据的处理与使用方法已难以充分挖掘图像的大数据信息；为此，影像组学应运而生。2012年，Lambin 等[7]正式提出影像组学的概念，即高通量地从影像图像中提取大量的影像特征，通过采取大量自动化数据特征提取算法，从高通量的医学影像数据中发掘大量具有高度代表性的定量组学特征。影像组学的目标是将医学图像转化为具有高保真度、高可重复性和低冗余度的可挖掘数据。

影像组学分析是在传统影像技术以及图像分析技术基础上新兴的一种方法。图像分析技术的发展使得从海量医学图像中提取出高维特征信息成为可能。组学特征不仅提供图像有关灰度模式及像素间关系的信息，还可以提供相应感兴趣区的形状特性和谱特性[8]。纹理分析作为影像组学图像分析方法中最常用的一种方法，早在1948年由Shannon 提出，随后逐渐延伸发展应用于各个领域的图像分析[9]。

PET 与其他影像技术相比具有鲜明的特点和独特优势：①可通过多种不同示踪剂（较形态学变化）更早地反映肿瘤内部变化；②可延迟显像，具有其他影像技术不可替代的应用价值。但PET 传统代谢参数标准化摄取值（SUV）等作为临床常用的半定量指标，不能完全反映肿瘤异质性。PET影像组学可量化整个瘤内放射性摄取的空间分布异质性，从影像层面上反映肿瘤异质性，从而全面了解肿瘤的生物学特征，为精确预测肿瘤分型及疗效提供了新方法。PET影像组学研究流程包括：①高质量和标准化的图像采集与重建；②图像分割和感兴趣区勾画；③特征提取和量化；④数据库的建立和分享；⑤信息统计分析[10]。随着PET影像组学的逐步发展，目前其正从应用单个影像组学特征预测肿瘤发生发展的第一阶段，过渡到应用组合特征或构建模型对肿瘤分子分型及其疗效进行预测的第二阶段。

2 PET影像组学在乳腺癌分子分型中的研究进展

乳腺癌分子分型对患者治疗方案的选择至关重要。随着乳腺癌个体化治疗的推进，其分子分型的鉴别受到高度重视。PET影像组学作为一种非侵入、可定量、可视化整个肿瘤异质性的方法，可用于研究乳腺癌分子分型。既往研究表明乳腺癌分子分型与18FFDG 摄取显著相关[11]，从PET 图像中提取的半定量指标与乳腺癌组织学类型、组织学分级以及雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达密切相关[12]。

在利用PET参数预测乳腺癌分子分型时，多数研究认为组学参数明显优于传统参数（表1）。Antunovic 等[13]根据国际专家共识将乳腺癌分为luminalA型（LA）、luminalB/HER2-型（LB-）、luminalB/HER2+型（LB+）、HER2 过表达型（HER2en）、三阴型/基底样型（TN/BL），并回顾性分析43例原发性乳腺癌患者的PET 图像，提取出17个影像组学特征，发现仅中位数、能量与乳腺癌分子分型之间存在独立联系（P＜0.05）。Moscoso 等[14]的研究亦将乳腺癌分为以上5型，从127例中提取出10个图像特征，发现除熵以外其他9个特征均与乳腺癌分子分型密切相关；在比较 LA型与 LB-型乳腺癌时，异质性指标（heterogeneity metrics，HM）作为一个区域异质性度量参数比其他任何参数都具有识别力。此外，Soussan 等[15]在研究鉴别三阴型乳腺癌与非三阴型乳腺癌时，发现最大标准化摄取值（SUVmax）、高灰度游程（high gray level run emphasis，HGRE）及均匀性可有效鉴别；该研究还突出显示了组合特征的优势，推荐结合SUVmax 与HGRE 对三阴型与非三阴型乳腺癌进行鉴别，因组合特征预测效能明显高于SUVmax 单参数预测效能。

部分研究认为纹理参数不能预测乳腺癌分子分型。Lemarignier 等[16]分析了ER+乳腺癌患者的肿瘤特征与PET 传统代谢参数以及纹理参数（熵、均匀性、反差、能量）之间的关系，发现所有纹理参数均与肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）高度相关，但这些纹理参数仅与乳腺癌组织学分型（浸润性小叶癌和浸润性导管癌）相关，与乳腺癌免疫组化特征（HER2 及PR 表达）无相关性。Groheux 等[17]在鉴别乳腺癌分子分型主要分类（三阴型、HER2 过表达型、ER+/HER2-型）时，发现SUVmax、平均标准化摄取值（SUVmean）、病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）能有效地鉴别这三类乳腺癌分子分型，而MTV及纹理参数不具备辨别能力。因此，不同参数对乳腺癌分子分型的预测能力具有差异，传统PET代谢参数与纹理参数之间也存在不同程度的关联，多数研究认为纹理参数与MTV 之间的相关性最强[14,16]，Lemarignier 等[16]报道MTV 与纹理参数的相关系数高达0.99。

表1 7篇重要乳腺癌PET影像组学研究文献

3 PET影像组学在乳腺癌疗效及预后评估中的研究进展

目前对实体瘤疗效评价主要依据RESIST和PERCIST 标准[18]，即使肿瘤大小及FDG 摄取的变化能对早期治疗结果进行评价，但对无进展生存期及总生存期的预测价值有限。既往研究应用PET/CT评价乳腺癌疗效，多基于治疗前基线SUV值或监测SUV值的变化，认为高基线SUV值预示着高级别分型和较短的生存期[19-20]；但缺乏其他PET代谢参数在乳腺癌预后评价中的价值研究。2014年，Son 等[21]首次提出PET 衍生代谢参数-异质性因子（heterogeneity factor，HF）是浸润性导管癌患者总生存期的最佳预测因子，患者HF值（≥0.34）越高，预后越差。

在利用PET影像组学参数预测乳腺癌患者预后时，多数学者认为PET 传统代谢参数对乳腺癌预后评估价值优于纹理参数。Groheux 等[22]经过多因素分析发现 PET 图像特征参数中仅肿瘤代谢体积（metabolically active tumor volume，MATV）是ER+/HER2-乳腺癌患者无事件生存期（event-free survival，EFS）的独立预测因子，纹理参数对EFS 无预测价值。此外，Lemarignier 等[16]报道所有PET影像组学参数对ER+乳腺癌患者新辅助化疗后病理完全反应（pathological complete response，pCR）均无预测价值，SUVs 以及TLG 能对部分病理反应（pathological response，pR）进行预测，纹理特征仍不具有预测价值。相反，Yoon 等[23]研究认为PET 图像纹理特征不仅能预测局部晚期乳腺癌患者的新辅助化疗效果，还有助于预测复发。

随着PET影像组学研究的深入，单参数预测正逐渐向聚类特征和建模分析过渡。与上述研究方式不同，Ha 等[24]的研究基于109个纹理特征对纳入患者进行无监督聚类，将73例局部晚期乳腺癌患者分为3 组（TCⅠ，TCⅡ，TCⅢ），结果发现3 组之间的pCR及无进展生存期（progression free survival，PFS）具有显著差异（P＜0.05），TCⅡ组患者预后最佳。该研究不仅评价了聚类特征在临床上的有用性，还强调了其在预测新辅助化疗效果中的重要性，认为聚类特征有潜力成为预测乳腺癌预后的生物标志物。

4 总结与展望

近年关于乳腺癌PET影像组学研究日益增加，并取得了初步成果。但乳腺癌PET 放射组学研究结论尚不统一，不同研究中所提出的图像特征参数对乳腺癌分子分型的辨别能力以及对治疗效果的预测能力不同，可能与不同研究中应用不同方法勾画靶区、应用不同软件分析PET 图像以及不同学者分析时所选取的图像特征参数不同有关。目前对图像特征参数的计算缺乏标准化的方法学，使得各项研究结果没有良好的可比性。然而，PET影像组学特征与乳腺癌组织学类型、分子分型、疗效及预后之间密切相关。目前关于最佳指标定量地对乳腺癌分子分型进行准确鉴别以及对其疗效和预后进行精确预测尚未达成一致，因此如何获得可重复性高且具有精准预测价值的诊断预测模型、基因表型预测模型及预后评估模型是今后的研究方向。另外，未来应将研究流程规范化，进行多中心、大样本研究，应用高质量的前瞻性试验以及可重复性研究以推动PET影像组学在乳腺癌中的研究发展。