非选择性β受体阻滞剂对肝硬化腹水患者病死率影响的Meta分析

艾明华，谭小平，朱艳艳，徐 超，张 庆，徐 灵，李 杰

1.长江大学附属第一医院消化内科，湖北 荆州 434000； 2.荆州市第三人民医院泌尿外科； 3.长江大学附属第一医院输血科

肝硬化具有较高的发病率和病死率，其相关并发症，例如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病和肝癌是增加病死风险的主要因素。非选择性β受体阻滞剂(non-selective β-blockers,NSBB)是预防和控制肝硬化患者食管胃静脉曲张破裂出血的重要方法，证据表明其应用大大降低了食管胃静脉曲张破裂出血的风险。然而，除药物使用禁忌证外，在肝硬化患者中使用NSBB并非无风险，其使用可影响到肝内、全身和门体侧支的血流动力学变化[1-2]。以前的观察性研究显示肝硬化腹水患者病死率增加与NSBB的使用有关，尤其是在合并自发细菌性腹膜炎的情况中[3-4]。但Chirapongsathorn等的系统评价认为，NSBB对肝硬化腹水的患者病死率无明显影响[5]，之后又发表了四项大型观察研究，包括近2 500例肝硬化腹水患者[6-9]。我国2019年肝硬化诊治指南中指出，伴有腹水的食管胃静脉曲张一、二级预防不推荐使用卡维地洛，NSBB应减为半量，但证据等级及推荐强度仅为B2[10]。因此，我们旨在提供更新的Meta分析评估NSBB对肝硬化腹水患者病死率的影响。

1 资料方法

1.1 研究选择本研究进行系统的文献检索，以识别英文及中文发表过的关于使用与不使用NSBB对肝硬化腹水患者病死率的研究。检索Cochrane图书馆、PubMed、CNKI、中国万方和重庆维普数据库(检索时间为建库至2019年7月)，检索关键词包括“腹水”、“β受体阻滞剂”、“普萘洛尔”、“ 卡维地洛”、“纳多洛尔”和“拉贝洛尔”及相应的英文关键词。并对相应文章的参考文献进行审查，以找出符合纳入标准而初始未检索到的文献。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准：(1)已发表过的观察性研究或随机对照试验；(2)研究中的患者人群为肝硬化腹水；(3)研究评估了β受体阻滞剂与无β受体阻滞剂的治疗对比。

1.2.2 排除标准：(1)摘要、无对照病例报告、无法获取全文的文章；(2)使用相同数据报道；(3)比较接受β受体阻滞剂与接受其他影响血液动力学的药物治疗患者的研究；(4)未区分选择性与非选择性β受体阻滞剂的研究。

1.3 数据提取和质量评估从确定的文章中进行研究鉴定和数据提取，由两名研究者独立进行。在阅读文献题目及摘要后，再根据纳入及排除标准对可能纳入的文献进一步阅读全文，并确定是否纳入。如出现分歧则与第三名研究者协商决定。随机研究的质量采用 Cochrane风险偏倚评估工具。非随机研究的质量采用Newcastle-Ottawa量表[11]评估，该量表通过研究人群选择、组间可比性以及暴露因素的测量这三个方面来评价，每篇文献的质量评价满分为9分。高质量：≥8分，中等质量：5～7分，以及低质量：≤4分。

1.4 统计学分析对提取的数据进行整理，应用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.2软件进行统计学分析，以比值比(OR)为效应指标，并计算合并OR和95%CI。对数据进行异质性检验，异质性不明显时(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模式。当存在明显异质性时(P<0.1，I2>50%)，进行亚组分析或采用随机效应模式，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果我们的检索策略确定了最初发表的221篇研究，其中11篇符合纳入及排除标准，全文阅读进一步排除了3项研究：一项研究为系统评价，因此被排除在外，但对该文的文献[4]进行了检索，以获取初始查询中未被识别的相关文献；一项研究包括一组肝硬化无腹水的患者，因此不符合我们预先设定的人群；一项研究采用单硝酸异山梨酯作为对照组，其也可影响血流动力学。最终纳入8项观察性研究，包括3 627例肝硬化腹水患者，其中使用NSBB治疗1 630例，未使用NSBB治疗1 997例，病死率为40.6%。

2.2 纳入研究的特征纳入的8项研究均为观察性研究：3项来自英国的回顾性队列研究[8-9,12]，1项来自法国的前瞻性队列研究[4]，1项来自奥地利的回顾性队列研究[3]，1项来自丹麦的回顾性队列研究[13]，1项来自美国的回顾性队列研究[6]，1项为巢式队列研究[7](见表1)。病毒性肝炎和酒精性肝病为肝硬化主要病因,部分研究包含Child-Pugh评分信息，多数患者为Child-Pugh B或C级肝硬化。5项研究包含了难治性腹水患者[4,6-7,12-13],2项研究包含了重度腹水[8-9],1项研究未描述腹水程度[3]。

表1 纳入研究的特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.3 研究结果NSBB组病死率为38.6%，非NSBB组为42.2%，差异无统计学意义(OR=0.87，95%CI：0.56～1.35，P=0.54)，有显著异质性(I2=80%，P<0.1)(见图1)。对于肝硬化难治性或重度腹水的患者，NSBB组病死率为33.3%，非NSBB组为32.1%，两者差异无统计学意义(OR=1.11，95%CI：0.57～2.15，P=0.77)，有显著异质性(I2=83%,P<0.1)(见图2)。

图1 肝硬化腹水患者病死率 Fig 1 Mortality in patients with liver cirrhosis and ascites

图2 肝硬化难治性腹水患者病死率 Fig 2 Mortality in patients with refractory ascites due to cirrhosis

2.4 质量评价由于8项研究均为观察性研究，故按照非随机研究的质量采用Newcastle-Ottawa量表评估方法，证实3项研究符合高质量和5项符合中等质量(见表2)。各项研究中患者的基本情况均有分析和报道，其基本特征均具有可比性。

表2 Newcastle-Ottawa量表评分结果Tab 2 Newcastle-Ottawa scale score results

3 讨论

虽然NSBB已证明在预防食管胃底静脉曲张破裂出血中有效，但人们担心NSBB对合并肝硬化腹水患者治疗的安全性[14-15]，服用 NSBB 是否增加病死率，中断服用 NSBB 患者的结局等问题仍存在争议。Sersté等[4]纳入151 例肝硬化难治性腹水患者，发现服用普萘洛尔的患者中位生存时间显著缩短。Krag 等[16]提出 “治疗窗假说”。该假说认为，NSBB 在心脏有储备能力的肝硬化患者中有益。一旦肝硬化患者发展为难治性腹水，NSBB 治疗窗关闭，服用 NSBB疗效差，且不良反应发生率明显上升。Leithead 等[12]对 332 例等待肝移植的肝硬化腹水患者统计分析后发现，服用 NSBB (n=159) 病死率降低，难治性腹水患者中(n=117)服用NSBB病死率也降低。最新一项研究通过对1 188例肝硬化腹水患者随访1年后发现，559 例服用 NSBB患者和629例未服用 NSBB 患者的 52 周累积病死率相似。NSBB也未增加难治性腹水亚组的病死率[7]。Njei 等[17]认为这些研究得出截然相反的结论可能是使用 NSBB 种类不同所致，并通过 11 篇文献统计分析后认为，卡维地洛可能增加肝硬化腹水患者病死率，而普萘洛尔和纳多洛尔不会增加病死率。

本研究对此进行了Meta分析，纳入了8项观察性研究，结果表明NSBB治疗肝硬化腹水患者的病死率未见差异，包括肝硬化并难治性腹水或重度腹水患者。但研究之间有明显的异质性，且大多数研究质量等级评定并不高。尽管本研究肯定了NSBB治疗肝硬化腹水的安全性，但必须承认失代偿期肝硬化是一个复杂的过程，因此使用NSBB治疗的决定必须权衡利弊，比如，本研究排除了患者并发自发性细菌性腹膜炎，研究表明NSBB对肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎患者的使用会增加总病死率[3]。肝硬化患者NSBB的使用也与急性肾损伤、肝肾综合征[1,3]、抑郁、疲劳和性功能障碍[18]相关。随着对基础肝病认识的提高，发现肝硬化心肌病(CCM)为肝硬化相关并发症之一，报道约50%的肝硬化患者存在CCM[10]，主要表现为心肌收缩功能、舒张功能受损，再同时使用NSBB会加重心脏衰竭,因而在决定是否启动β受体阻滞剂治疗时建议行心脏彩超检查。

本Meta分析有一定局限性，所有纳入的研究本质上是观察性研究，在设计中只有1个是前瞻性的，因而文献质量评定不高。因此，鉴于现有证据支持NSBB用于预防静脉曲张破裂出血治疗的有效性[14-15]，存在腹水患者仍应继续使用该类药物。但未来需要进行随机对照试验，以更好地确定NSBB在肝硬化腹水患者中使用的风险和收益。