感染性心内膜炎栓塞事件危险因素及风险预测的研究进展

石秀梅 刘 妍 朱光发

感染性心内膜炎(Infective endocarditis, IE)是发生于心脏内膜表面的感染性疾病，可累及心脏的瓣膜结构、腱索、室间隔缺损部位或心室壁内膜[1]。虽然医学水平和心脏外科治疗技术不断进步，IE仍有较高的发病率和死亡率[2]，IE的典型生物学特征是赘生物的形成。赘生物主要由大小不等、形状不一的血小板和纤维素团块组成，内含大量病原微生物。不仅可造成瓣膜周围组织破坏，赘生物脱落还可导致血管栓塞、猝死及心力衰竭等。栓塞事件(embolic events,EE)是IE的严重并发症之一，发生率为13%～49%，而神经系统的栓塞并发症常常导致肢体活动障碍，甚至死亡[3]。IE患者早期手术的益处现在越来越受关注[4]但关于早期手术的最佳时机尚未达成共识。有研究表明当患者出现难治性心衰，内科难以控制的脓毒症或高栓塞风险的情况下建议急诊手术治疗[5]。但是，在临床环境中，高栓塞风险的预测还很困难。国外已报道IE患者的部分发病特点有预测栓塞的作用[6],但目前国内的报道较少。

心内膜炎中的栓塞事件是常见且危及生命的并发症，栓塞事件的发生常常是由赘生物破碎引起的[7]。有较早一些的研究发现静脉注射成瘾药物，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染，慢性肝病，血CRP升高，金黄色葡萄球菌感染和超声心动图特征(赘生物存在;多个赘生物，二尖瓣赘生物;赘生物尺寸> 10 mm；人工瓣膜受累)均可导致栓塞事件的发生率升高[8]。这些因素在评估早期手术患者时都有重要的参考价值。

1.感染性心内膜炎栓塞事件危险因素研究及风险预测模型的建立

2013年,法国学者[10]观察了来自2所大学附属的成人三级护理医院的心脏科1 022例连续患者，在多中心中对IE进行观察性队列研究，847例患者被随机分为模型组(n=565)和验证组(n=282)。入院时收集临床、微生物学和超声心动图数据。主要终点设为抗生素治疗开始后6个月内发生的症状性栓塞 (symptomatic embolism,SE)。结果发现在研究期间，在抗生素治疗开始后，72例患者发生栓塞事件，中位数为6.5 d(四分位间距：3～14 d)。栓塞部位主要是中枢神经系统、外周动脉、脾脏、肾脏、眼睛、冠状动脉和肠系膜动脉。栓塞事件的6个月累积发生率为8.5%。在抗生素治疗开始后的前2周内，栓塞事件的发生率最高，随后迅速下降，在第6周显著降低。在模型组中，与栓塞事件相关的变量是年龄、糖尿病、心房颤动、既往栓塞、赘生物长度和金黄色葡萄球菌感染。该研究使用这些变量，开发了多变量栓塞风险预测计算器(ER-Calculator)，可用于直接量化心内膜炎患者入院时的栓塞风险。最终发现，在高预测风险的患者中可观察到栓塞事件的累计发生率显著升高。这个工具将帮助临床医生进行心内膜炎标准化管理[11]。在此项栓塞风险预测模型问世后， Takahashi 等[12]在日本人群中观察了166例确诊为左侧活动性IE的患者，进行此预测模型的外部验证，主要终点事件设为开始抗生素治疗后的新发SE。结果发现法国栓塞风险计算器(ER-Calculator)中栓塞风险2周概率> 8%是新发SE最有用的预测因子，而且此预测模型在关键栓塞事件(有后遗症的栓塞事件和致死性栓塞事件)的预测效果更为显著。Aherrera 等[13]的另一项包括87例IE患者的前瞻性研究发现，ER-Calculator的栓塞风险评分> 7%、赘生物面积≥18 mm2、既往栓塞是栓塞事件的预测因子。这些研究为法国栓塞风险模型提供了成功的外部验证，提示此风险预测模型是估计和预测栓塞事件的有用工具。但是这些栓塞风险的相关研究主要的研究对象侧重于左侧IE，栓塞事件以SE为主，因此这些研究可能低估了无症状栓塞事件的影响，同时这两项外部验证的样本量较少，还需要更大规模多中心的研究，以便获得更精确的评估结果。

2014年,意大利的学者[9]在当地的一项关于心内膜炎的多中心研究数据库中进行调研，回顾性观察了1 456例IE患者，其中有499例(34%)并发≥1例栓塞事件，多数栓塞事件发生在临床过程的早期。在整个队列中，多因素分析与栓塞事件发生相关的风险是人工瓣膜受累、右侧心内膜炎、金黄色葡萄球菌感染和赘生物≥13 mm。在左侧心内膜炎中，金黄色葡萄球菌感染和赘生物≥13 mm与栓塞事件相关;该研究将这两个风险因素组合起来设计了风险评分。分为低、中、高三个风险类别，不同风险类别的30 d累积栓塞发生率有显著差异。与法国学者的研究不同的是，在这项研究中，并未发现年龄、性别和既往疾病与栓塞事件的发生有关。此项研究目前还缺乏成功的外部验证数据。如果经过外部验证，可能有助于个性化评估栓塞风险。还有一些研究者对影响IE患者EE风险的一些其他因素进行了研究,Leri等[15]在一项由76例连续患者组成研究中发现，伴有栓塞事件的IE患者平均血小板体积(mean platelet volume,MPV)和血小板分布宽度(platelet distribution width,PDW)较未发生栓塞事件患者有所增加。但是这项研究的样本量较少，并且结论还需要一些前瞻性研究进一步验证。

国内也有少量的关于IE患者栓塞风险的研究，耿金等[14]回顾性分析133例IE患者的发病特点，包括基本情况、生化结果、超声心动图表现和血培养结果与栓塞的关系。单因素分析发现WBC>15×109/L、CRP>40 mg/L、赘生物累及多个瓣膜以及赘生物>1 cm与栓塞相关，将其纳入二元Logistic回归模型后发现赘生物累及多个瓣膜和赘生物>1 cm是栓塞的预测因素。

2.感染性心内膜炎患者栓塞事件风险预测模型的临床应用

法国学者的研究[10]认为，年龄、糖尿病、心房颤动、既往栓塞、植被长度和金黄色葡萄球菌感染与栓塞事件的发生相关。基于这些变量开发出的多变量ER预测模型(ER-calculator)在其内部验证组中显示出了良好的预测准确性，C指数是 0.65(95%CI：0.55～0.77)，并且发现具有高栓塞风险预测值的患者中栓塞事件的累积发生率显著更高。这些学者将此模型做成Excel文件，输入相关危险因素后，可自动得出栓塞风险预测值，研究者预期在临床应用中可以将此模型编程到手持设备中，以便在输入单个变量后自动进行风险计算，帮助临床医生进行治疗的选择或手术决策。日本的学者在随后的一项在当地医院的回顾性研究[12]中应用了法国栓塞风险计算模型(ER-calculator)，发现该模型可以比其他任何先前报告的预测因子(包括指南建议)能更准确地预测新发栓塞事件。此外，ER计算器的对于严重栓塞事件的预测能力更为显著。如果ER计算器的2周概率很高，紧急的心脏手术对患者预后改善更为明显。来自菲律宾的一项前瞻性研究[13]也证实了该风险预测模型良好的预测准确性。意大利研究者开发的栓塞风险评分系统[9]目前还没有良好的外部验证数据。鉴于目前风险模型的外部验证都不是非常充分，因此距离广泛开展临床应用还有很多困难。

3.感染性心内膜炎栓塞风险预测的研究趋势

抗生素是治疗IE的基本手段，关于栓塞风险的研究对于是否进行早期手术有指导意义，一项随机试验表明，早期手术可显著降低全身性栓塞的风险[16]。但此研究仅包括手术风险极低的患者，手术的决定还取决于其他临床因素，如合并症和围手术期并发症风险等。因此在手术患者和时机的选择上仍需要更好的风险分层来准确评估该手术的益处/风险比。有相关研究表明[17]，瓣膜手术后的卒中事件以出血事件为主,这可能与IE患者并发颅内感染性动脉瘤及抗凝治疗有关。对于IE患者栓塞事件风险的研究，不同研究者的研究结论还存在矛盾和争议之处，未来关于IE患者与EE之间关联性的探索估计可能会受益于“大数据”的方法，该方法可将电子健康记录(包括临床医生记录，实验室记录，超声心动图和成像报告)中的信息与临床记录(包含并发症的细节)联系起来。理想情况下，此类研究应包括整个卫生系统中的患者，以最大限度地提高预测性建模的可普遍性和统计效力。这种方法可以较可靠的估计常见临床变量作为危险因素的重要性，甚至可以探索新型生物标志物的作用。