多种途径应用氨甲环酸联合治疗黄褐斑的研究进展

李 真，林飞燕

（海南省第五人民医院激光美容科 海南 海口 571100）

黄褐斑是一种常见的获得性色素沉着性疾病，临床上主要表现为面中部、颧骨和下颌部位对称性褐色斑片[1]，女性和深肤色人群发病率较高。黄褐斑病因复杂，包括遗传、紫外线、雌激素等因素，劳累、熬夜会使其加重。发病机制不明，可能与黑色素代谢异常有关。目前治疗方法较多，以联合治疗为主。本文总结了近年来氨甲环酸通过口服、外用和皮内注射等多种途径联合不同方法治疗黄褐斑的相关进展，现综述如下。

1 氨甲环酸

氨甲环酸（tranexamic acid，TA）是一种抗纤溶剂，由赖氨酸合成衍生，通过阻断纤溶酶原与纤维蛋白的相互作用，从而防止纤维蛋白凝块的溶解[2]。临床上主要用于治疗纤维蛋白溶解亢进引起的出血异常。1979年，Nijor 最早报道氨甲环酸用于黄褐斑的治疗[3]。氨甲环酸结构与酪氨酸化学结构部分相似，可以通过产生竞争性抑制，减少酪氨酸代谢的最终产物黑色素的合成。也有观点认为，氨甲环酸通过抑制纤溶酶原-纤溶酶系统干扰黑色素细胞和角化细胞的相互作用，降低酪氨酸酶的活性，从而抑制黑色素细胞中黑色素的合成[4]。目前，已有多个临床试验证明[5-6]，口服、外用和皮内注射氨甲环酸是作为治疗难治性黄褐斑安全有效的方法。

2 口服氨甲环酸联合治疗

2.1 口服氨甲环酸联合激光

Agamia等[7]对60名黄褐斑患者进行了治疗，比较氨甲环酸单独治疗与联合1064nm Q开关Nd:YAG激光治疗黄褐斑的疗效。患者每天口服 250 mg氨甲环酸，连续3个月；使用1064nm Q开关Nd:YAG激光治疗，能量2J/cm2，光斑4 mm，频率3 Hz,两周治疗1次，一共6次。治疗后采用皮肤镜、mMAS进行评估疗效。结果显示，低能量1064nm Q开关Nd:YAG激光联合口服氨甲环酸治疗黄褐斑安全有效，其中表皮型黄褐斑的治疗效果最佳，两组患者的毛细血管扩张均有明显改善。

在Lee等[8]一项半脸对照试验中，12名黄褐斑患者右脸使用755nm皮秒，能量0.88～1.18J/cm2，光斑4.4-5.1 mm，脉宽650 ps，另一侧脸部使用1064nm Q开关Nd:YAG激光，8mm，2.0 J/cm2；6mm，3.5 J/cm2；4mm，3.2 J/cm2这三种方法各治疗一遍。受试者在激光治疗后一周内均口服氨甲环酸，每天3次，每次250mg。通过视觉模拟评分及患者的自我评估后，显示口服氨甲环酸联合755 nm皮秒激光对黄褐斑的清除速度更快、效果更好。

2.2 口服氨甲环酸联合外用药物

有研究表明，口服氨甲环酸联合外用对苯二酚治疗黄褐斑比单独使用对苯二酚更有效[9]。Lajevardi等人[10]调查研究了88名面部黄褐斑患者，随机分配到治疗组(口服250mg TA，一天三次，配合外用4%对苯二酚)或对照组（仅外用4%对苯二酚）。随访3个月后发现治疗组的效果（82.2%）明显高于对照组（34.95%），但随访的复发率均为30%左右，无明显差异。结论为口服TA配合4%对苯二酚使用可提高黄褐斑的疗效，但复发率高提示治疗效果可能是暂时的，有待进一步研究。

含有4%对苯二酚、0.05%维甲酸和0.01%氟轻松的“三联霜疗法”由美国FDA批准，并被认为是治疗黄褐斑的金标准。印度学者Padhi等[11]比较口服氨甲环酸联合三联霜与单独使用三联霜治疗黄褐斑的疗效。40例黄褐斑患者被随机分为两组，A组仅使用三联霜，B组配合口服氨甲环酸250mg，每日2次，共治疗8周。使用基线、4周和8周的黄褐斑区域严重程度指数(MASI)评估反应。结果显示口服氨甲环酸联合三联霜治疗黄褐斑效果更好，且在之后半年的随访过程中，未发现色素沉着等情况。

3 外用氨甲环酸联合治疗

3.1 外用氨甲环酸联合IPL

强脉冲光(Intense pulsed light，IPL)是一种非相干可见光，由于波段较宽(420nm-1400nm)，可对应不同的靶色基进行选择性治疗，对不同皮肤层次的色素性疾病均有一定疗效。Chung等[12]采用半侧脸对照的方式比较了IPL联合外用氨甲环酸与IPL联合外用安慰剂治疗13名亚洲女性黄褐斑的疗效，并采用黑素指数及mMASI评估皮疹改善程度，结果显示IPL联合氨甲环酸局部使用可明显提高黄褐斑的疗效，对预防IPL术后色素沉着也有一定效果。

3.2 外用氨甲环酸联合激光

Laothaworn等[13]研究了外用3% 氨甲环酸联合1064 nm Q开关Nd:YAG激光治疗黄褐斑的疗效及不良反应。参与者被随机选择一侧脸使用Q开关Nd:YAG激光治疗，另一侧脸联合外用3%氨甲环酸，连续治疗8周。临床反应由mMASI评分和参与者评价决定。治疗结束后，联合治疗组的mMASI评分显著下降(p＜0.05)，而单独激光治疗组无明显变化。患者均未出现严重不良反应。由此可得，外用氨甲环酸作为辅助治疗黄褐斑的疗效优于单独使用1064 nm Q开关Nd:YAG激光。

3.3 外用氨甲环酸联合口服药物

在一项研究中[14]，100例黄褐斑患者被随机分成两组，A组患者口服氨甲环酸(250 mg，每日2次)，外用3%氨甲环酸(每日2次)治疗。B组口服氨甲环酸(250 mg，每日2次)，局部20%壬二酸(每日)，持续6个月。每两个月随访一次，最长随访6个月，疗效以MASI评分为基础进行评估。结果显示，A组的平均MASI评分(6.06±5.06)明显低于B组(10.62±7.43)(P=0.001)。由此可见，口服和外用3%氨甲环酸联合治疗黄褐斑明显优于口服氨甲环酸加20%壬二酸治疗黄褐斑。

4 局部导入氨甲环酸联合治疗

4.1 导入氨甲环酸联合激光

透皮给药技术，通过机械性损伤皮肤，使得药物的透皮吸收增加，更深入、更均匀地进入到真表皮，从而更好低提高黄褐斑的临床治疗效果[15-16]。

Tawfic等[17]通过一项随机半侧脸对照试验，进行比较低能量CO2点阵激光与联合局部使用氨甲环酸治疗黄褐斑的效果。在30名黄褐斑患者的全脸进行CO2点阵激光治疗，功率12W，间距800mm，停留时间300us，叠加1，频率1Hz。治疗后随机一侧脸部外用或皮内注射氨甲环酸溶液，间隔4-6周治疗一次，共治疗5次。在每次治疗前和治疗2周后进行mMASI、黑色素指数（MI）、红斑指数（EI）的评估。结果显示低能量CO2点阵激光治疗黄褐斑安全有效，而联合外用及皮内注射氨甲环酸的也有明确疗效，但两者并无明显差异，可能需要进一步研究。

4.2 导入氨甲环酸联合其他药物

Feng等[18]分析研究了氨甲环酸联合还原型谷胱甘肽治疗黄褐斑的疗效。通过将180名黄褐斑患者进行随机分组，治疗组皮内注射氨甲环酸和谷胱甘肽，对照组单纯外用对苯二酚软膏治疗，治疗后观察发现治疗组的总体疗效值得肯定，并且黄褐斑的面积及严重程度均得到了明显改善，结论显示还原性谷胱甘肽联合氨甲环酸治疗黄褐斑可更好地提高整体疗效。

Tehranchinia等[19]对55名双侧颧骨部位的黄褐斑患者进行了一项随机半脸对照研究。患者的两侧脸随机分为TA+HQ组和HQ组。以MASI评分及满意度4级评分法进行评估。结果发现，两组间MASI评分在第16周的均值均显著下降(P＜0.01)。TA+HQ组治疗效果明显优于HQ组(P=0.001)。TA+HQ组患者对治疗的满意度明显高于对照组，对苯二酚联合氨甲环酸注射液可提高黄褐斑治疗的疗效。

5 讨论

氨甲环酸是赖氨酸和止血剂的合成产物，可减少花生四烯酸的生成，导致促黑素细胞激素(MSH)减少，色素生成减少。目前，TA普遍用于局部、口服和注射治疗黄褐斑。有研究表明，约90%的患者在口服TA 2-6个月后改善，相比之下，约95%的患者使用2%的TA外用制剂，3个月后改善[19]。然而，局部使用的氨甲环酸与口服相比，效果有限，疗效也较差。研究表明，TA与其他疗法联合使用治疗黄褐斑时，疗效会提高[20-21]。由此此可见，目前口服氨甲环酸仍是主要的治疗方法之一，而联合激光、药物等其他方法能更好地提高黄褐斑的疗效。

氨甲环酸在口服给药时，主要使用剂量为500-1500mg，每天分两到三次服用，远低于止血的常用剂量.治疗时间为1-6个月，通常1个月治疗后可看到黄褐斑的病情改善。常见的副作用包括胃肠道不适和月经不规律，严重的副作用如深静脉血栓形成、大量肺栓塞和急性心肌梗死极为罕见，在低剂量TA治疗黄褐斑的情况中曾出现[22]。外用及皮内注射TA的耐受性良好，偶而出现轻微的局部不适感、烧灼感及红斑，没有严重的副作用报道。

综上所述，黄褐斑治疗方法繁多，但由于发病机制复杂，治疗效果因多种因素而异，包括不同性别、皮肤类型、种族的临床表现和治疗反应的差异。单一治疗疗效较差，需要一个多模式的治疗方法，以解决避光、炎症反应、色素沉着等影响因素，氨甲环酸是其中一种重要的治疗方法。口服、外用及皮内注射氨甲环酸治疗黄褐斑相对安全有效，而进一步了解黄褐斑的发病机制将有助于发现更多新的治疗方法。